2) прямой передачи делеции
3) делеции, возникшей de novo (+)
4) соматической мутации
Синдром Вильямса–Бойрена обусловлен микроделецией участка 7q11.23, содержащего, в частности, ген ELN, кодирующий эластин. В подавляющем большинстве случаев эта делеция возникает de novo в одной из гамет или на ранних этапах эмбриогенеза у родителей без клинических признаков заболевания, поэтому вариант 3 является правильным.
Типичный размер делеции составляет около 1,5–1,8 Мb; её возникновение связано с неаллельной гомологичной рекомбинацией между участками низкокопийных повторов, окружающих критический регион 7q11.23. Потеря одной копии ELN объясняет склонность к сосудистым аномалиям, прежде всего надклапанному стенозу аорты, а сочетание других гаплонедостаточных генов формирует характерный фенотип, задержку психоречевого развития, особенности поведения и гиперкальциемию.
Генетически синдром наследуется аутосомно-доминантно, однако семейная передача встречается редко и обычно связана с наличием делеции у одного из родителей; в таком случае риск для потомства составляет 50%. Сегрегация сбалансированной родительской транслокации и соматическая мутация не являются типичными механизмами: изменение присутствует конституционально во всех или большинстве клеток организма. Оптимальным методом подтверждения служит хромосомный микроматричный анализ; также применяются FISH или MLPA с исследованием локуса 7q11.23.
| Генетический механизм | Тип изменения | Роль в синдроме Вильямса–Бойрена | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Делеция de novo | Конституциональная микроделеция 7q11.23 | Основной механизм, ответственный за большинство случаев | Подтверждается хромосомным микроматричным анализом, FISH или MLPA |
| Наследование от больного родителя | Аутосомно-доминантная передача уже имеющейся делеции | Редкий семейный вариант | При выявлении делеции показано обследование родителей и генетическое консультирование |
| Сегрегация сбалансированной транслокации | Несбалансированный хромосомный дисбаланс у потомка | Возможна исключительно редко и не объясняет большинство случаев | Требует кариотипирования или структурного анализа генома при подозрении на перестройку |
| Соматическая мутация | Изменение, возникающее после оплодотворения в части клеток | Не является типичным механизмом синдрома | Мозаицизм может затруднить диагностику, но не характеризует стандартный вариант заболевания |
| Потеря копии ELN | Гаплонедостаточность гена эластина | Связана с надклапанным стенозом аорты и стенозами периферических артерий | Кардиологическое обследование необходимо даже при отсутствии выраженных симптомов |
| Клинический комплекс признаков | Характерные черты лица, задержка развития, гиперкальциемия, сердечно-сосудистые аномалии | Формирует основание для подозрения на синдром | Клиническое предположение должно быть подтверждено молекулярно-цитогенетически |
Отрицательный результат стандартного кариотипирования не исключает синдром, поскольку микроделеция обычно слишком мала для его разрешающей способности. При выявлении делеции важно оценить сердечно-сосудистую систему, уровень кальция, функцию почек и особенности развития. Для родителей ребёнка с de novo-делецией риск повторного рождения обычно низок, но не равен нулю из-за возможного гонадного мозаицизма. При наличии делеции у одного из родителей риск передачи потомству составляет 50%.