2) m.3243 A>G
3) m.8999 T>G
4) m.11778 G>A
Наиболее частая мутация, ассоциированная с синдромом MERRF (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers), — m.8344A>G в гене MT-TK, кодирующем митохондриальную тРНК лизина. Замена нарушает трансляцию митохондриальных белков дыхательной цепи, снижает окислительное фосфорилирование и приводит к дефициту энергии, особенно выраженному в нейронах и мышечных волокнах. Данная мутация выявляется примерно у 80% пациентов с типичным фенотипом MERRF, хотя возможны и другие, значительно более редкие варианты в митохондриальной ДНК.
Клиническое ядро синдрома составляют миоклонус и эпилептические приступы, часто в сочетании с мозжечковой атаксией, миопатией, снижением слуха, периферической нейропатией и лактатацидозом. В мышечной биопсии могут обнаруживаться рваные красные волокна (ragged-red fibers), отражающие патологическое накопление митохондрий; однако их отсутствие не исключает заболевание, особенно при раннем или преимущественно неврологическом течении. Диагноз подтверждают выявлением патогенного варианта митохондриальной ДНК с учетом гетероплазмии — сосуществования мутантных и нормальных митохондриальных геномов.
Другие представленные варианты характерны преимущественно для иных митохондриальных синдромов. Вариант m.3243A>G в гене MT-TL1 типичен для MELAS, m.11778G>A в MT-ND4 — для наследственной оптической нейропатии Лебера, а в тестовом перечне, вероятно, указанный как m.8999T>G вариант обычно приводится в корректной номенклатуре как m.8993T>G и связан прежде всего с синдромами NARP и Лея.
| Мутация | Ген/локализация | Наиболее характерный синдром | Ключевые клинические признаки |
|---|---|---|---|
| m.8344A>G | MT-TK, митохондриальная тРНК лизина | MERRF | Миоклоническая эпилепсия, атаксия, миопатия, рваные красные волокна |
| m.3243A>G | MT-TL1, митохондриальная тРНК лейцина | MELAS | Митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды; часто сахарный диабет и тугоухость |
| m.8993T>G | MT-ATP6 | NARP или синдром Лея | Нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; при высокой доле мутантной ДНК — раннее тяжелое течение с энцефалопатией |
| m.11778G>A | MT-ND4 | Наследственная оптическая нейропатия Лебера | Подострая безболезненная потеря центрального зрения, преимущественно у молодых мужчин |
| Гетероплазмия | Соотношение мутантной и нормальной мтДНК | Модификатор фенотипа | Выраженность симптомов зависит от тканевого распределения мутации и превышения энергетического порога повреждения |
| Диагностическое подтверждение MERRF | Молекулярно-генетическое исследование | Патогенный вариант мтДНК в сочетании с фенотипом | Исследуют кровь, мочу, буккальный эпителий или мышцу; отрицательный результат в крови не исключает гетероплазмию |
Наследование MERRF происходит по материнской линии, поскольку митохондрии передаются преимущественно через ооцит. Доля мутантной мтДНК может различаться в органах и изменяться с возрастом, поэтому клиническая тяжесть у родственников одной семьи неодинакова. Лечение носит патогенетически поддерживающий характер: применяют противосудорожную терапию с учетом митохондриальной токсичности препаратов, коррекцию метаболических нарушений и мультидисциплинарное наблюдение. При подозрении на MERRF необходим медико-генетический консультационный подход и обследование родственников по материнской линии.