2) выявлении хромосомных перестроек методом ХМА
3) поиске частых мутаций в гене FGFR2
4) поиске частых мутаций в гене FGFR3 (+)
Ахондроплазия обусловлена патогенными активирующими вариантами гена FGFR3, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 3-го типа. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, однако большинство случаев возникает вследствие мутации de novo. Избыточная активность FGFR3 подавляет пролиферацию и дифференцировку хондроцитов ростковой пластинки, что нарушает энхондральное окостенение и приводит к непропорциональной низкорослости с преимущественным укорочением проксимальных отделов конечностей.
Молекулярная диагностика прежде всего направлена на выявление частых вариантов в горячей точке FGFR3. Примерно у 98% пациентов обнаруживается замена p.Gly380Arg, обычно обусловленная вариантом c.1138G>A, реже — c.1138G>C. Поэтому при типичной клинико-рентгенологической картине применяют таргетный анализ этих вариантов; при отрицательном результате и сохраняющемся подозрении выполняют секвенирование кодирующих участков гена или расширенную панель генов скелетных дисплазий.
Хромосомный микроматричный анализ не является основным методом подтверждения ахондроплазии, поскольку заболевание обычно связано не с крупной делецией или дупликацией, а с точечной нуклеотидной заменой. Исследование генов FGFR1 и FGFR2 также не соответствует молекулярной природе заболевания: патогенные варианты этих генов преимущественно ассоциированы с другими синдромами развития, включая отдельные формы краниосиностозов.
| Состояние | Основной ген | Ключевые диагностические признаки | Молекулярный подход |
|---|---|---|---|
| Ахондроплазия | FGFR3 | Ризомелическое укорочение конечностей, макроцефалия, фронтальные бугры, гипоплазия средней зоны лица, трезубец кисти | Поиск c.1138G>A и c.1138G>C; при необходимости секвенирование FGFR3 |
| Гипохондроплазия | FGFR3 | Более мягкая непропорциональная низкорослость, отсутствие выраженной макроцефалии, поздняя диагностика | Секвенирование FGFR3, включая частый вариант p.Asn540Lys |
| Танатофорная дисплазия | FGFR3 | Крайнее укорочение конечностей, узкая грудная клетка, тяжёлая дыхательная недостаточность, часто летальный исход | Таргетное исследование или полное секвенирование FGFR3 |
| Псевдоахондроплазия | COMP | Нормальные черты лица и размеры черепа, эпифизарно-метафизарные изменения, ранний остеоартроз | Секвенирование гена COMP |
| Диастрофическая дисплазия | SLC26A2 | Укорочение конечностей, деформации суставов, ухо цветной капусты , отведение больших пальцев кистей | Секвенирование SLC26A2 |
| Хромосомные синдромы с низкорослостью | Различные хромосомные регионы | Задержка развития, множественные врождённые аномалии, дисморфические признаки без типичной картины скелетной дисплазии | Хромосомный микроматричный анализ |
Подтверждение патогенного варианта FGFR3 позволяет верифицировать диагноз, провести дифференциальную диагностику и организовать медико-генетическое консультирование семьи. Риск передачи заболевания от гетерозиготного пациента каждому ребёнку составляет 50%. При мутации de novo риск повторения для здоровых родителей обычно низок, но полностью не исключается из-за возможности гонадного мозаицизма. Пренатальная и преимплантационная диагностика возможны при заранее установленном семейном патогенном варианте.