2) изменения в размере протяженных гетерохроматиновых блоков хромосом
3) только числовые аномалии хромосом
4) числовые и структурные аномалии хромосом (+)
Хромосомные болезни обусловлены изменениями кариотипа, затрагивающими число хромосом или их структуру. К числовым нарушениям относятся анеуплоидии — утрата или появление отдельных хромосом вследствие нерасхождения хромосом или хроматид, — а также полиплоидии с увеличением полного хромосомного набора. Примерами являются трисомия 21, синдромы Тёрнера и Клайнфельтера, триплоидия.
Структурные аномалии возникают при разрывах хромосом и неправильном восстановлении их участков либо при неравном кРоссинговере. Клинически значимыми могут быть делеции, дупликации, несбалансированные транслокации, инверсии, кольцевые хромосомы и изохромосомы; они изменяют дозу генетического материала или нарушают работу генов в месте перестройки. Поэтому именно совокупность числовых и структурных аномалий составляет цитогенетическую основу хромосомных болезней.
Изменение размеров крупных гетерохроматиновых блоков чаще относится к цитогенетическим вариантам нормы и не сопровождается изменением дозы активно экспрессируемых генов. Такие полиморфизмы могут иметь значение при идентификации хромосом и оценке происхождения перестройки, но сами по себе обычно не являются причиной заболевания. Диагноз подтверждают исследованием кариотипа, а при микроструктурных изменениях используют FISH, хромосомный микроматричный анализ или секвенирование.
| Тип изменения | Основной механизм | Клиническое значение | Предпочтительный метод выявления |
|---|---|---|---|
| Анеуплоидия | Нерасхождение хромосом или хроматид, реже анафазное отставание | Трисомии и моносомии; обычно вызывают множественные врождённые пороки и нарушения развития | Кариотипирование, экспресс-FISH, количественная ПЦР, пренатальный скрининг с последующим подтверждением |
| Полиплоидия | Увеличение полного набора хромосом вследствие нарушения оплодотворения или митотического деления | Триплоидия и тетраплоидия, как правило, сопровождаются тяжёлым фенотипом и неблагоприятным прогнозом | Кариотипирование, микроматричный анализ с оценкой плоидности |
| Делеция | Утрата участка хромосомы при разрыве или неправильной рекомбинации | Гаплонедостаточность генов; возможны синдромы микроделеций, задержка развития и пороки органов | Хромосомный микроматричный анализ, FISH, кариотип при крупных изменениях |
| Дупликация | Удвоение хромосомного сегмента, часто вследствие неравного кРоссинговера | Избыточная доза генов; выраженность проявлений зависит от размера и содержания дуплицированного участка | Хромосомный микроматричный анализ, MLPA, FISH |
| Несбалансированная транслокация | Перемещение фрагмента между негомологичными хромосомами с потерей или приобретением материала | Хромосомная болезнь с врождёнными пороками, интеллектуальными и репродуктивными нарушениями | Кариотипирование, FISH, микроматричный анализ; обследование родителей |
| Сбалансированная транслокация или инверсия | Перестройка без заметной потери или прибавления генетического материала | Носитель может быть клинически здоров, но повышается риск бесплодия, невынашивания или рождения ребёнка с несбалансированным кариотипом | Кариотипирование; при нарушении функции гена — FISH или молекулярно-генетическое исследование |
| Варианты гетерохроматина | Изменение размера участков конститутивного гетерохроматина, обычно без изменения функционально значимой дозы генов | Чаще доброкачественный цитогенетический полиморфизм, а не причина хромосомной болезни | Кариотипирование с применением дифференциального окрашивания |
При выявлении хромосомной аномалии оценивают не только её наличие, но и размер, локализацию и баланс генетического материала. Для структурных перестроек важно установить, является ли изменение сбалансированным и унаследованным или возникло de novo. Анализ кариотипа родителей помогает определить риск повторения в семье и выбрать тактику медико-генетического консультирования. В пренатальной диагностике результаты цитогенетических методов интерпретируют совместно с данными ультразвукового исследования и клиническим фенотипом.