2) AAG
3) GAG
4) TTG
Феномен FRA(X), или FRAXA, характерен для синдрома Мартина–Белл (синдрома ломкой Х-хромосомы) и обусловлен экспансией тринуклеотидных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1, локализованного в Xq27.3. При увеличении числа повторов более чем примерно до 200 формируется полная мутация, сопровождающаяся метилированием промоторной области и транскрипционным выключением FMR1. В результате снижается или отсутствует белок FMRP, регулирующий трансляцию ряда белков в синапсах, что нарушает развитие и функционирование нервной системы.
Цитогенетически это проявляется участком вторичной перетяжки и повышенной ломкости дистального отдела длинного плеча X-хромосомы, особенно при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолатов. Клинически синдром характеризуется задержкой интеллектуального развития, нарушениями речи и поведения, аутистическими чертами, гиперактивностью, а после пубертата у мальчиков часто выявляются удлинённое лицо, крупные оттопыренные ушные раковины и макроорхидизм. Наследование связано с нестабильностью повтора: при передаче премутации от матери возможно её расширение до полной мутации, что объясняет феномен антиципации.
Молекулярно-генетическая диагностика включает количественное определение числа повторов в FMR1 методом ПЦР с анализом фрагментов; при больших экспансиях и для оценки метилирования применяют дополнительные методы, включая метилирование-специфическую ПЦР или саузерн-блоттинг. Важно отличать премутацию от полной мутации: при премутации клиническая картина синдрома ломкой Х-хромосомы обычно отсутствует, но повышается риск синдрома тремора/атаксии, связанного с ломкой Х-хромосомой, и первичной недостаточности яичников.
| Состояние аллеля FMR1 | Число повторов CGG | Состояние гена | Основные диагностические и клинические признаки |
|---|---|---|---|
| Нормальный аллель | Обычно 5–44 | Нормальная транскрипция, достаточная продукция FMRP | Признаки синдрома ломкой Х-хромосомы отсутствуют |
| Промежуточный диапазон | Примерно 45–54 | Аллель относительно нестабилен, но обычно не метилирован | Как правило, клинических проявлений нет; возможна дальнейшая нестабильность при наследовании |
| Премутация | Около 55–200 | Повышенная транскрипция FMR1, увеличенное содержание мРНК при сохранённой продукции FMRP | Риск расширения при материнской передаче; возможны FXTAS и FXPOI |
| Полная мутация | >200, нередко многие сотни или тысячи | Гиперметилирование промотора и выключение FMR1 | Дефицит FMRP, интеллектуальная недостаточность и характерный нейроповеденческий фенотип |
| Цитогенетический феномен FRA(X) | Связан преимущественно с полной мутацией | Фолат-чувствительный хрупкий участок Xq27.3 | Выявляется в клеточной культуре; в современной практике уступает молекулярной диагностике |
| Тип наследования | Зависит от пола носителя и размера повтора | Экспансия особенно характерна при передаче премутации матерью | У мужчин с полной мутацией обычно выраженный фенотип; женщины имеют вариабельную манифестацию из-за инактивации X-хромосомы |
Таким образом, ключевым молекулярным маркером синдрома является именно расширение CGG-повтора в гене FMR1, а не изменение кодирующей последовательности белка. Для подтверждения диагноза предпочтительно прямое исследование числа повторов и статуса метилирования, поскольку одна только цитогенетическая демонстрация ломкого участка недостаточно чувствительна. Генетическое консультирование должно включать оценку родственников и обсуждение репродуктивных рисков. У носителей премутации необходим клинический мониторинг неврологических и репродуктивных осложнений.