2) MTHF
3) F2
4) MTRR (+)
Правильный ответ — MTRR. Этот ген кодирует метионин-синтазу-редуктазу — NADPH-зависимый флавопротеин, обеспечивающий восстановительную активацию кобаламина в составе метионин-синтазы. Фермент восстанавливает окисленную форму кобаламина до активной формы, после чего метионин-синтаза вновь участвует в превращении гомоцистеина и 5-метилтетрагидрофолата в метионин и тетрагидрофолат.
Биаллельные патогенные варианты MTRR вызывают нарушение внутриклеточной реактивации метионин-синтазы и относятся к дефектам реметилирования кобаламина, комплементационная группа cblE. Биохимически характерны выраженная гипергомоцистеинемия, снижение концентрации метионина и обычно нормальный уровень метилмалоновой кислоты, поскольку митохондриальный обмен метилмалонил-КоА непосредственно не нарушен. У детей возможны задержка психомоторного развития, гипотония, судороги, нарушение питания и мегалобластная анемия.
Ген MTR кодирует саму метионин-синтазу и связан с комплементационной группой cblG, тогда как MTHF обозначает производное фолата, а не официальный символ гена; в фолатном обмене соответствующий ген носит название MTHFR. F2 кодирует протромбин и относится к системе коагуляции, поэтому не является геном фермента реметилирования. Подтверждение дефекта MTRR основывается на сочетании характерного профиля аминокислот и органических кислот с выявлением двух патогенных вариантов гена при молекулярно-генетическом исследовании.
| Ген/белок | Основная функция | Типичный биохимический профиль | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| MTRR | Восстановительная активация кобаламина метионин-синтазы | Гомоцистеин повышен, метионин снижен, метилмалоновая кислота обычно нормальна | Дефект реметилирования cblE; неврологические нарушения, мегалобластная анемия |
| MTR | Перенос метильной группы с 5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин | Гомоцистеин повышен, метионин снижен, метилмалоновая кислота обычно нормальна | Комплементационная группа cblG; клинически сходна с дефицитом MTRR |
| MTHFR | Образование 5-метилтетрагидрофолата из 5,10-метилентетрагидрофолата | Гомоцистеин повышен, метионин снижен; метилмалоновая кислота обычно нормальна | Нарушение фолат-зависимого реметилирования; возможны неврологические проявления и тромбозы |
| MMACHC | Внутриклеточная переработка кобаламина с образованием активных коферментов | Повышены и гомоцистеин, и метилмалоновая кислота; метионин часто снижен | Комбинированная метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия, тип cblC |
| CBS | Переход гомоцистеина в цистатионин в пути транссульфурации | Гомоцистеин резко повышен, метионин нормальный или повышен, метилмалоновая кислота нормальна | Классическая гомоцистинурия: тромбозы, эктопия хрусталика, остеопороз, марфаноидный фенотип |
| F2 | Синтез протромбина, предшественника тромбина | Показатели обмена гомоцистеина не являются диагностическими | Вариант G20210A связан с наследственной тромбофилией, а не с дефектом метионин-синтазы |
Основой терапии дефектов cblE является парентеральный гидроксокобаламин, часто в сочетании с бетаином и фолатами для усиления реметилирования гомоцистеина. Эффективность лечения оценивают по снижению концентрации общего гомоцистеина и коррекции уровня метионина, а также по клинической динамике. Раннее начало терапии особенно важно для профилактики необратимого поражения центральной нервной системы. Генетическое подтверждение позволяет проводить обследование родственников и медико-генетическое консультирование семьи.