2) органических ацидурий
3) митохондриальных заболеваний
4) лизосомных болезней накопления (+)
Ферментная заместительная терапия является патогенетическим методом лечения ряда лизосомных болезней накопления, при которых мутация приводит к дефициту конкретной кислой гидролазы. Нерасщепляемый субстрат накапливается в лизосомах клеток, вызывая прогрессирующее поражение печени, селезёнки, сердца, костной системы, почек и других органов. Рекомбинантный фермент вводят преимущественно внутривенно; после эндоцитоза он направляется в лизосомы с участием рецепторов к маннозо-6-фосфату и восстанавливает расщепление соответствующего субстрата.
Метод применяется при заболеваниях, для которых разработан специфический препарат: болезни Гоше, болезни Фабри, болезни Помпе, отдельных вариантах мукополисахаридозов и дефиците лизосомной кислой липазы. Эффективность наиболее выражена в отношении висцеральных, гематологических, сердечных и скелетно-мышечных проявлений. Внутривенно вводимые ферменты плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому при преимущественно нейрональных формах эффект ограничен; для отдельных состояний используются специальные пути доставки, например интравентрикулярное введение церлипоназы альфа при CLN2-ассоциированной нейрональной цероидной липофусцинозе.
Назначению терапии предшествует подтверждение диагноза: определение активности фермента в сухом пятне крови, лейкоцитах или культуре фибробластов с последующим молекулярно-генетическим исследованием. Лечение обычно длительное или пожизненное, а результат оценивают по клинической динамике, биомаркерам накопления субстрата и функции поражённых органов. При пероксисомных, органических ацидуриях и большинстве митохондриальных заболеваний дефект связан не с дефицитом доступной лизосомной гидролазы, поэтому стандартная ферментная заместительная терапия для них не является базовым методом.
| Группа или заболевание | Основной дефект | Диагностические ориентиры | Принцип терапии |
|---|---|---|---|
| Лизосомные болезни накопления в целом | Недостаточность кислой лизосомной гидролазы и внутриклеточное накопление субстрата | Снижение активности фермента, патогенный вариант гена, характерный профиль метаболитов | Введение рекомбинантного фермента с доставкой в лизосомы через рецепторный эндоцитоз |
| Болезнь Гоше | Дефицит β-глюкоцереброзидазы, накопление глюкозилцерамида | Тромбоцитопения, спленомегалия, костные кризы; сниженная активность фермента в лейкоцитах | Имiglucerase, velaglucerase alfa или taliglucerase alfa; преимущественно системный эффект |
| Болезнь Фабри | Дефицит α-галактозидазы A, накопление глоботриаозилцерамида и lyso-Gb3 | Ангиокератомы, акропарестезии, нефропатия, кардиомиопатия; у мужчин важна активность фермента, у женщин — генетическое подтверждение | Agalsidase alfa/beta и другие зарегистрированные препараты; снижение накопления в почках, сердце и сосудистой системе |
| Болезнь Помпе | Дефицит кислой α-глюкозидазы, накопление гликогена в мышцах | Гипотония, прогрессирующая мышечная слабость, дыхательная недостаточность, кардиомиопатия при раннем начале | Alglucosidase alfa или avalglucosidase alfa; у младенцев учитывают CRIM-статус и риск иммунного ответа |
| Мукополисахаридозы I, II, VI и IVA | Дефицит ферментов деградации гликозаминогликанов | Грубые черты лица, скелетные деформации, тугоподвижность суставов, увеличение печени и селезёнки, повышенные гликозаминогликаны в моче | Ларонідаза, идурсульфаза, галсульфаза или элосульфаза альфа в зависимости от типа заболевания |
| Нейрональные лизосомные болезни | Дефект лизосомного катаболизма с преимущественным поражением центральной нервной системы | Регресс навыков, судороги, атаксия, зрительные нарушения; подтверждение генетическим и ферментным исследованием | Обычная внутривенная терапия ограничена гематоэнцефалическим барьером; при CLN2 возможна интравентрикулярная церлипоназа альфа |
| Пероксисомные, органические ацидурии и митохондриальные заболевания | Нарушение биогенеза или функции пероксисом, катаболизма органических кислот либо окислительного фосфорилирования | Специфические профили органических кислот, ацилкарнитинов, плазматических метаболитов, лактата и генетические находки | Диетотерапия, кофакторное лечение, метаболические препараты, трансплантация или таргетные подходы; стандартная системная ERT обычно не применяется |
Раннее начало ферментной терапии важно до формирования необратимого фиброза, выраженной костной деформации или органной недостаточности. На протяжении лечения контролируют клинические показатели, размеры печени и селезёнки, сердечную и почечную функцию, а также специфические биомаркеры, например лизо-Gb3, хитотриозидазу или гликозаминогликаны мочи. Возможны инфузионные реакции и образование нейтрализующих антител, что требует индивидуального подбора режима терапии и иммунологического мониторинга.