2) Х-сцепленному рецессивному
3) митохондриальному
4) аутосомно-доминантному (+)
Фронтотемпоральная деменция, ассоциированная с C9ORF72, обусловлена экспансией гексануклеотидных повторов GGGGCC в некодирующей области гена на хромосоме 9p21.2. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: наличие патогенной экспансии в одной из двух аллелей достаточно для повышения риска развития фенотипа, поэтому вероятность её передачи каждому ребёнку составляет 50% независимо от пола.
Для этого заболевания характерны сниженная возрастозависимая пенетрантность и выраженная вариабельность экспрессивности. Один и тот же семейный вариант может проявляться поведенческим вариантом фронтотемпоральной деменции, первичной прогрессирующей афазией или сочетанием деменции с боковым амиотрофическим склерозом; возраст дебюта и тяжесть симптомов существенно различаются даже у родственников. Патогенез включает токсическое действие расширенной повторяющейся РНК, образование патологических ди-пептидных повторов вследствие RAN-трансляции и возможное снижение нормальной функции C9ORF72.
Молекулярное подтверждение выполняют методами, способными выявлять экспансии повторов, прежде всего repeat-primed ПЦР; стандартное секвенирование нового поколения может не обнаружить крупную повторную экспансию. Генетическое тестирование особенно обосновано при семейных случаях фронтотемпоральной деменции, сочетании деменции с боковым амиотрофическим склерозом и раннем начале заболевания. При выявлении патогенной экспансии требуется медико-генетическое консультирование с учётом неполной пенетрантности и отсутствия надёжного прогноза для конкретного носителя.
| Признак | Фронтотемпоральная деменция, связанная с C9ORF72 | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Генетический дефект | Экспансия повторов GGGGCC в некодирующей области C9ORF72 | Требуются методы анализа повторных последовательностей, а не только стандартное экзомное секвенирование |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Патогенная экспансия может передаваться от больного родителя детям обоего пола с риском около 50% для каждой беременности |
| Пенетрантность | Возрастозависимая и неполная | Носительство экспансии не означает обязательного развития симптомов к определённому возрасту |
| Клинический спектр | Поведенческий вариант фронтотемпоральной деменции, первичная прогрессирующая афазия, сочетание с БАС | Комбинация деменции и болезни двигательного нейрона повышает вероятность этиологии C9ORF72 |
| Основные проявления | Расторможенность или апатия, утрата эмпатии, стереотипии, нарушение исполнительных функций; при БАС — прогрессирующая мышечная слабость | Раннее преобладание поведенческих и речевых нарушений над нарушением памяти типично для фронтотемпорального спектра |
| Дифференциальные гены | MAPT, GRN, FUS и другие гены фронтотемпоральной дегенерации | Молекулярное исследование позволяет уточнить этиологию и проводить каскадное обследование родственников |
| Патогенетические механизмы | Токсический gain-of-function расширенной РНК, RAN-трансляция и возможное снижение функции белка C9orf72 | Объясняют нейродегенерацию и клиническую вариабельность заболевания |
При семейной истории фронтотемпоральной деменции или БАС необходимо оценивать родственников первой степени родства после консультирования. Отсутствие выявленных больных в предыдущих поколениях не исключает доминантное наследование из-за позднего начала и неполной пенетрантности. Лечение остаётся преимущественно симптоматическим и включает коррекцию поведенческих нарушений, речевую и когнитивную поддержку, а при сочетании с БАС — специализированное ведение двигательных и дыхательных нарушений.