2) доминантного гена в Y-хромосоме
3) рецессивного гена в Х-хромосоме (+)
4) доминантного гена в аутосоме
Классическая гемофилия наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Заболевание вызывают патогенные варианты в гене F8, кодирующем фактор VIII (гемофилия А), или в гене F9, кодирующем фактор IX (гемофилия B); оба гена расположены в Х-хромосоме. У мужчин имеется только одна Х-хромосома, поэтому единственная мутантная копия гена приводит к дефициту соответствующего фактора и клиническим проявлениям.
Женщины обычно являются гетерозиготными носительницами: нормальная копия гена на второй Х-хромосоме частично компенсирует дефект. У носительниц возможны сниженная активность фактора и умеренная кровоточивость, особенно при неблагоприятной инактивации нормальной Х-хромосомы; клинически выраженная гемофилия у женщины встречается редко. При передаче от матери-носительницы вероятность заболевания для каждого сына составляет 50%, а вероятность рождения дочери-носительницы — 50%; больной мужчина не передаёт дефект сыновьям, но передаёт его всем дочерям.
Основные проявления — глубокие кровоизлияния в суставы и мышцы, длительные кровотечения после травм, операций или экстракции зуба. Лабораторно характерны изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных протромбиновом времени и количестве тромбоцитов, а также снижение активности фактора VIII или IX. Подтверждение проводят количественным определением активности факторов и молекулярно-генетическим исследованием соответствующего гена.
| Состояние или критерий | Генетическая основа | Типичные проявления | Лабораторные признаки |
|---|---|---|---|
| Гемофилия А | Патогенный вариант гена F8 в Х-хромосоме; Х-сцепленное рецессивное наследование | Гемартрозы, мышечные и послеоперационные кровотечения | Снижение активности фактора VIII, удлинение АЧТВ |
| Гемофилия B | Патогенный вариант гена F9 в Х-хромосоме; Х-сцепленное рецессивное наследование | Клинически сходна с гемофилией А; тяжесть зависит от уровня фактора IX | Снижение активности фактора IX, удлинение АЧТВ |
| Носительница гемофилии | Гетерозиготное состояние по патогенному варианту F8 или F9 | Обычно симптомов нет; возможны меноррагии и кровотечения при снижении активности фактора | Активность фактора может быть снижена; показаны генетическое консультирование и молекулярное исследование |
| Болезнь фон Виллебранда | Дефект фактора фон Виллебранда; чаще аутосомное наследование | Преимущественно слизисто-кожные кровотечения, носовые кровотечения, меноррагии | Снижены уровень или активность фактора фон Виллебранда; фактор VIII может быть умеренно снижен |
| Приобретённая гемофилия А | Аутоантитела к фактору VIII, наследственного дефекта обычно нет | Спонтанные кожные, мышечные и мягкотканные кровотечения, чаще у взрослых | АЧТВ не корректируется в тесте смешивания; выявляется ингибитор фактора VIII |
| Тяжёлая гемофилия | Активность фактора VIII или IX менее 1% | Спонтанные гемартрозы и гематомы с раннего детства | Резко удлинённое АЧТВ, выраженное снижение активности фактора |
| Умеренная и лёгкая гемофилия | Активность фактора 1–5% и 5–40% соответственно | Кровотечения преимущественно после травм, инвазивных процедур или операций | Степень удлинения АЧТВ и клинический риск соответствуют остаточной активности фактора |
Выраженность гемофилии определяется остаточной активностью фактора, а не только типом генетического варианта. Основой лечения служит заместительная терапия концентратами фактора VIII или IX; при гемофилии А также применяется профилактический препарат эмицизумаб. Важны выявление ингибиторов, избегание внутримышечных инъекций и своевременное лечение кровоизлияний. Для семей с подтверждённой мутацией рекомендуется медико-генетическое консультирование и обследование родственников.