2) фактором транскрипции (+)
3) морфогеном
4) геном-супрессором опухолевого роста
Ген TBX1, локализованный в области 22q11.2, кодирует ядерный белок семейства T-box — последовательность-специфический ДНК-связывающий фактор транскрипции. Его T-box-домен распознаёт регуляторные участки генов-мишеней, после чего белок изменяет интенсивность их транскрипции, координируя пролиферацию, миграцию и дифференцировку эмбриональных клеток. Наиболее значима регуляторная активность TBX1 при формировании глоточного аппарата, дуги аорты, выходного тракта сердца, краниофациальных структур, тимуса и паращитовидных желёз.
Клиническое значение TBX1 связано прежде всего с гаплонедостаточностью — состоянием, при котором одной функциональной копии гена недостаточно для нормального эмбриогенеза. Ген входит в типично удаляемый участок при синдроме делеции 22q11.2 и считается одним из основных генов, влияющих на развитие конотрункальных пороков сердца, аномалий дуги аорты и производных глоточных карманов. При этом TBX1 не является морфогеном: он не образует внеклеточного концентрационного градиента, а действует внутри клетки как регулятор экспрессии других генов. Также его не относят к классическим протоонкогенам или генам-супрессорам опухолевого роста, поскольку его основная установленная функция связана с эмбриональным паттернированием, а не с контролем опухолевой трансформации.
| Категория гена или белка | Основной механизм действия | Соотношение с TBX1 |
|---|---|---|
| Фактор транскрипции | Связывается с определёнными последовательностями ДНК и регулирует транскрипцию генов-мишеней | Соответствует функции TBX1; белок содержит ДНК-связывающий T-box-домен |
| Морфоген | Секретируется и формирует концентрационный градиент, задающий пространственную судьбу клеток | Не соответствует: TBX1 является внутриклеточным ядерным регулятором |
| Протоонкоген | При активирующей мутации или гиперэкспрессии способствует неконтролируемой пролиферации | TBX1 не классифицируют как классический протоонкоген |
| Ген-супрессор опухолевого роста | Ограничивает клеточное деление, поддерживает репарацию ДНК или индуцирует апоптоз | Потеря TBX1 преимущественно вызывает нарушения развития, а не типичный опухолевый синдром |
| Ген сигнального лиганда | Кодирует внеклеточный белок, активирующий рецепторный сигнальный путь | Не соответствует: продукт TBX1 действует в ядре клетки |
| Ген дозозависимого развития | Изменение числа функциональных копий нарушает органогенез | Характерно для TBX1: гаплонедостаточность участвует в фенотипе делеции 22q11.2 |
При сочетании конотрункального порока сердца, гипоплазии тимуса, гипокальциемии вследствие гипопаратиреоза и характерных краниофациальных особенностей необходимо исключать синдром делеции 22q11.2. Основным методом подтверждения служит хромосомный микроматричный анализ, выявляющий потерю участка, включающего TBX1; для целевого исследования также применяют MLPA или FISH. Патогенные последовательностные варианты непосредственно в TBX1 встречаются значительно реже и могут исследоваться при сходном фенотипе без обнаруженной микроделеции. Клинические проявления синдрома нельзя объяснить только потерей TBX1, поскольку делеция затрагивает несколько функционально значимых генов.