2) гемизиготизация рецессивных мутаций
3) гомозиготизация рецессивных мутаций (+)
4) снижение частоты генетической рекомбинации
Однородительская дисомия (UPD) — это наличие обеих гомологичных хромосом или их участков, происходящих от одного родителя, при отсутствии соответствующего вклада второго родителя. Наиболее характерна гомозиготизация рецессивных вариантов при изодисомии: две копии хромосомы происходят из одной родительской хроматиды и генетически идентичны. Если один из родителей является носителем патогенного рецессивного варианта, его дупликация может привести к формированию гомозиготного состояния и клинической манифестации наследственного заболевания.
UPD возникает преимущественно вследствие нерасхождения хромосом в мейозе с последующей спасательной элиминацией лишней хромосомы при трисомии, реже — после удвоения единственной хромосомы при моносомии или в результате митотической рекомбинации. При гетеродисомии наследуются два разные гомолога одного родителя, поэтому общей гомозиготизации обычно не происходит; она возможна при наличии участков изодисомии или протяжённой гомозиготности. Дополнительные последствия UPD связаны с нарушением геномного импринтинга, то есть родитель-специфичной экспрессии отдельных генов.
| Вариант | Механизм формирования | Основное генетическое последствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Полная изодисомия | Дупликация одной родительской хромосомы или восстановление моносомии | Гомозиготизация всех аллелей данной хромосомы | Риск проявления рецессивного заболевания при носительстве патогенного варианта у одного родителя |
| Полная гетеродисомия | Нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе I и трисомический rescue | Наследование двух различных гомологов одного родителя без обязательной гомозиготизации | Возможны заболевания, обусловленные нарушением импринтинга |
| Сегментарная изодисомия | Митотическая рекомбинация или постзиготическое митотическое нерасхождение | Региональная гомозиготность и потеря гетерозиготности на части хромосомы | Может выявлять рецессивные варианты, ограниченные определённым хромосомным участком |
| Материнская UPD | Обе копии хромосомы или её участка происходят от матери | Изменение дозировки материнских и отцовских импринтированных генов | Возможны синдромы Прадера—Вилли, Ангельмана и другие импринтинговые расстройства в зависимости от локуса |
| Отцовская UPD | Обе копии хромосомы или её участка происходят от отца | Нарушение экспрессии генов с материнским или отцовским импринтингом | Например, патология области 11p15 при нарушении импринтинга может приводить к синдрому Беквита—Видемана |
| Лабораторное выявление | Сопоставление аллельных профилей ребёнка и родителей | Отсутствие аллелей одного родителя и наличие двух копий от другого либо протяжённые участки гомозиготности | Используются микросателлитный анализ, SNP-микрочипы, количественная ПЦР и секвенирование; для подтверждения важен родительский анализ |
Таким образом, правильным является указание на гомозиготизацию рецессивных мутаций, прежде всего при изодисомии или сегментарной изодисомии. Сам факт UPD не означает обязательного изменения частоты генетической рекомбинации: рекомбинация может участвовать в формировании отдельных вариантов, но не является основным генетическим следствием дисомии. При интерпретации результата необходимо одновременно оценивать рецессивные варианты, участки потери гетерозиготности и локусы геномного импринтинга.