2) 11-35
3) 36-121 (+)
4) 501-1000
Хорея Гентингтона обусловлена экспансией тринуклеотидного повтора CAG в гене HTT, расположенном на коротком плече 4-й хромосомы. Повтор CAG кодирует глутамин, поэтому его патологическое увеличение приводит к образованию мутантного huntingtin с расширенной полиглутаминовой последовательностью. Это вызывает токсическое нарушение функции белка и преимущественную дегенерацию средних шипиковых нейронов стриатума, что клинически проявляется хореическими гиперкинезами, нарушением координации, психическими и когнитивными расстройствами.
Диапазон 36–121 повторов соответствует патологической экспансии, поэтому вариант 3 является правильным. При 36–39 повторах пенетрантность снижена: заболевание развивается не у всех носителей и обычно манифестирует в более позднем возрасте. При 40 и более повторах пенетрантность практически полная, а увеличение длины экспансии в целом связано с более ранним началом и более тяжелым течением. Передача преимущественно отцовской линии может сопровождаться антиципацией — увеличением числа повторов в следующем поколении.
Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием числа CAG-повторов в гене HTT, обычно методом ПЦР с последующим анализом фрагментов; при больших экспансиях могут применяться дополнительные методы. Генетический результат оценивают совместно с клинической картиной и семейным анамнезом, поскольку выявление аллеля с неполной пенетрантностью не позволяет точно предсказать возраст начала заболевания.
| Число повторов CAG | Интерпретация | Клиническое значение |
|---|---|---|
| ≤26 | Нормальный аллель | Не связан с развитием болезни и обычно стабилен при передаче потомству |
| 27–35 | Промежуточный аллель | Заболевание у носителя не развивается, но возможна экспансия в следующем поколении |
| 36–39 | Патологический аллель с неполной пенетрантностью | Риск болезни повышен, однако клиническая манифестация возможна не у каждого носителя |
| ≥40 | Аллель с практически полной пенетрантностью | При достаточной продолжительности жизни заболевание обычно развивается |
| 40–59 | Типичная взрослая экспансия | Чаще соответствует классическому началу в среднем или позднем взрослом возрасте |
| ≥60 | Большая экспансия | Повышена вероятность раннего начала, более быстрого прогрессирования и ювенильного варианта |
Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, поэтому каждый ребенок носителя имеет 50% вероятность унаследовать расширенный аллель. Клиническое обследование включает оценку двигательных, когнитивных и психиатрических симптомов, а также исключение других причин хореического синдрома. При выявлении патологической экспансии необходимы генетическое консультирование и обсуждение прогностических и репродуктивных последствий.