2) тиамина
3) кобаламина
4) цитруллина
Биотин является средством патогенетической терапии, поскольку непосредственно компенсирует нарушение обмена, вызванное дефицитом биотинидазы. Этот фермент высвобождает и повторно использует биотин из биоцитина и биотинилированных белков. При снижении его активности формируется вторичная множественная недостаточность биотинзависимых карбоксилаз, участвующих в глюконеогенезе, синтезе жирных кислот и катаболизме аминокислот. Назначение свободного фармакологического биотина позволяет обойти дефект реутилизации и восстановить активность пируваткарбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы и ацетил-КоА-карбоксилазы.
На фоне лечения быстро уменьшаются метаболический ацидоз, органическая ацидурия и судорожный синдром, позднее регрессируют дерматит и алопеция. При глубокой недостаточности, соответствующей активности фермента менее 10% от средней нормы, биотин назначают пожизненно; терапия показана и при частичной форме с остаточной активностью 10–30%. Тиамин и кобаламин применяются при отдельных витаминзависимых энзимопатиях, а цитруллин — при некоторых дефектах цикла мочевины, но эти вещества не устраняют недостаточность рециклирования биотина.
| Состояние или критерий | Ключевой диагностический признак | Патогенетический подход |
|---|---|---|
| Глубокая недостаточность биотинидазы | Активность биотинидазы сыворотки менее 10% от средней нормы | Пожизненный прием свободного биотина, обычно 5–10 мг/сут |
| Частичная недостаточность биотинидазы | Остаточная активность фермента 10–30%; симптомы возможны при инфекции, голодании или другом метаболическом стрессе | Профилактическое назначение биотина с индивидуальным подбором дозы |
| Недостаточность холокарбоксилазосинтетазы | Раннее неонатальное начало при нормальной активности биотинидазы; подтверждение вариантами гена HLCS | Высокие дозы биотина, воздействующие на другой этап биотинового обмена |
| Кобаламинзависимая метилмалоновая ацидемия | Выраженное повышение метилмалоновой кислоты; биотинидаза не снижена | Гидроксокобаламин эффективен только при чувствительных дефектах обмена витамина B12 |
| Тиаминчувствительные энзимопатии | Специфический профиль метаболитов и генетический дефект тиаминзависимого фермента или транспортера | Тиамин назначают при подтвержденной чувствительности; дефицит биотинидазы он не компенсирует |
| Проксимальные дефекты цикла мочевины | Гипераммониемия, низкая концентрация цитруллина, отсутствие характерной множественной органической ацидурии | Цитруллин может поддерживать выведение азота, но не влияет на обмен биотина |
| Алиментарный дефицит биотина | Нормальная активность биотинидазы; возможна связь с длительным употреблением сырых яичных белков, содержащих авидин | Устранение причины и восполнение биотина |
Диагноз подтверждают определением активности биотинидазы в сыворотке или плазме; при неоднозначных результатах проводят поиск биаллельных патогенных вариантов гена BTD. Раннее выявление при неонатальном скрининге и начало терапии до появления симптомов обеспечивают благоприятный прогноз. Уже сформировавшиеся атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость и выраженная задержка развития могут оказаться необратимыми. Поэтому непрерывность пожизненного приема биотина имеет принципиальное значение даже при отсутствии клинических проявлений.