2) крупные делеции митохондриального генома (+)
3) гемизиготные мутации в гене KSS
4) гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене KSS
Синдром Кернса—Сейра чаще всего обусловлен крупной одиночной делецией митохондриальной ДНК размером примерно 1,3–10 кб. Такая перестройка приводит к утрате генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи и митохондриальные тРНК, вследствие чего нарушается окислительное фосфорилирование и снижается синтез АТФ. Дефект обычно возникает спорадически, а клиническая выраженность зависит от уровня гетероплазмии — соотношения мутантных и нормальных копий митохондриальной ДНК в тканях.
Классический фенотип включает начало заболевания до 20 лет, прогрессирующую наружную офтальмоплегию и пигментную ретинопатию. Часто присоединяются атриовентрикулярная блокада или другие нарушения проводимости, мозжечковая атаксия, миопатия, эндокринные расстройства и повышение содержания белка в спинномозговой жидкости без выраженного плеоцитоза. Обнаружение крупной делеции митохондриальной ДНК в мышечной ткани, крови или мочевом эпителии подтверждает молекулярную основу заболевания, однако отрицательный результат в крови не исключает диагноз из-за тканеспецифического распределения гетероплазмии.
Точковые мутации митохондриального генома могут вызывать отдельные митохондриальные синдромы и KSS-подобные состояния, но не являются наиболее частой причиной классического синдрома. Специфического гена KSS не существует: варианты в ядерных генах POLG, TWNK, SCO2 и других генах поддержания митохондриального генома встречаются при редких вторичных или фенокопирующих формах, нередко с аутосомно-рецессивным наследованием.
| Состояние | Основной генетический дефект | Типичные клинические признаки | Дифференциально-диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Синдром Кернса—Сейра | Крупная делеция митохондриальной ДНК, обычно спорадическая | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, птоз, пигментная ретинопатия, нарушения сердечной проводимости | Дебют обычно до 20 лет; выявление делеции мтДНК, возможное повышение белка в ликворе |
| Изолированная хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия | Делеции мтДНК или мутации генов поддержания мтДНК, включая POLG и TWNK | Птоз и офтальмоплегия без обязательной ретинопатии и системных проявлений | Отсутствуют характерная пигментная ретинопатия и выраженная кардиомиопатия; часто более позднее начало |
| MELAS | Чаще точечная мутация MT-TL1, реже варианты других митохондриальных генов | Митохондриальная энцефаломиопатия, лактацидоз, инсультоподобные эпизоды, судороги | Инсультоподобные очаги на МРТ, лактатацидоз, материнская линия наследования при передаче мтДНК |
| MERRF | Чаще точечная мутация MT-TK | Миоклонус, эпилепсия, миопатия, атаксия | Доминируют миоклонии и судорожный синдром; при биопсии возможны рваные красные волокна |
| Синдром Пирсона | Крупная делеция мтДНК, обычно возникающая de novo | Сидеробластная анемия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, задержка развития в младенчестве | Ранний детский дебют; у выживших возможен переход к фенотипу KSS |
| KSS-подобные ядерные митохондриальные заболевания | Биаллельные варианты в генах репликации и репарации мтДНК, например POLG или TWNK | Офтальмоплегия, миопатия, нейропатия, атаксия, иногда эпилепсия | Аутосомно-рецессивное наследование, семейные случаи и отсутствие единственной типичной делеции мтДНК |
Таким образом, крупная делеция митохондриального генома является наиболее характерным молекулярным субстратом синдрома Кернса—Сейра. При подозрении на заболевание оценивают глазодвигательные нарушения, глазное дно и сердечную проводимость, поскольку атриовентрикулярная блокада может быть жизнеугрожающей. Даже при умеренной мышечной симптоматике необходим регулярный кардиологический мониторинг, а при значимых нарушениях проводимости рассматривают имплантацию электрокардиостимулятора.