2) нарушение транспорта молекул в клетку
3) накопление субстратов блокированной реакции (+)
4) нарушение клеточного деления
Наиболее частый механизм патогенеза наследственных болезней обмена — накопление субстрата перед ферментативным блоком. Мутация гена приводит к снижению активности фермента, нарушению превращения исходного соединения в продукт и повышению концентрации субстрата в крови или тканях. Избыточные метаболиты могут оказывать прямое нейротоксическое, гепатотоксическое или осмотическое действие, откладываться в клетках либо включаться в побочные метаболические пути.
Классическим примером служит фенилкетонурия: дефицит фенилаланингидроксилазы вызывает накопление фенилаланина и его патологических производных, что без лечения приводит к поражению центральной нервной системы. При органических ацидемиях избыток органических кислот вызывает метаболический ацидоз, а при болезнях накопления — увеличение содержания субстрата в лизосомах и прогрессирующее поражение органов. Поэтому диагностический поиск включает определение патологически повышенного метаболита, оценку активности фермента и подтверждение причинного варианта в гене.
| Патогенетический механизм | Биохимическая основа | Типичные примеры | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Накопление субстрата | Блок реакции вследствие дефицита фермента; повышение вещества до места блока | Фенилкетонурия, галактоземия, тирозинемия | Повышение специфического метаболита в крови или моче; подтверждение молекулярно-генетическим исследованием |
| Образование токсичных побочных метаболитов | Перенаправление избытка субстрата по альтернативным путям | Органические ацидемии, нарушения цикла мочевины | Метаболический ацидоз, гипераммониемия, кетонурия, патологический профиль органических кислот |
| Недостаточность конечного продукта | Снижение образования соединения, необходимого для энергетического, гормонального или структурного обмена | Некоторые дефекты синтеза стероидов, пуринов и пиримидинов | Дефицит соответствующего гормона или метаболического продукта; характерные эндокринные либо гематологические проявления |
| Нарушение энергетического обмена | Недостаточная выработка АТФ из-за дефекта митохондриального дыхания или окисления жирных кислот | Митохондриальные болезни, дефекты β-окисления | Гипогликемия без кетоза, лактатацидоз, миопатия, кардиомиопатия, декомпенсация при голодании |
| Внутриклеточное накопление | Нарушение лизосомной деградации и утилизации макромолекул | Болезнь Гоше, болезнь Помпе, мукополисахаридозы | Гепатоспленомегалия, поражение костей или мышц, выявление субстрата и снижение активности лизосомного фермента |
| Дефект транспорта | Нарушение переноса метаболита через мембрану или между органеллами | Цистинурия, болезнь Менкеса, дефицит транспортера глюкозы GLUT1 | Изменение экскреции вещества, тканевой дефицит метаболита или специфический неврологический синдром |
Выраженность заболевания зависит от остаточной активности фермента, типа мутации, тканевой специфичности дефекта и возраста начала метаболической декомпенсации. Основные лечебные стратегии направлены на уменьшение поступления субстрата, восполнение кофактора или продукта, удаление токсичных метаболитов и заместительную ферментную терапию. Раннее выявление по программам неонатального скрининга позволяет начать лечение до появления необратимых неврологических и висцеральных изменений.