2) однородительской дисомии
3) делеции одного из аллелей
4) гиперметилирования промотора одного из аллелей
Правильный ответ основан на классической модели двух ударов Кнудсона: для полноценной утраты функции гена-супрессора опухолевого роста обычно требуется инактивация обоих его аллелей. В нормальной клетке оставшийся функциональный аллель может поддерживать контроль клеточного цикла, репарацию ДНК или запуск апоптоза. Поэтому наличие патогенных изменений в каждом аллеле приводит к биаллельной инактивации и создает условия для клональной пролиферации и последующего накопления дополнительных онкогенных нарушений.
Первое повреждение может быть герминальным, как при наследственных опухолевых синдромах, или возникать соматически. Второе поражение часто реализуется не точечной мутацией, а потерей гетерозиготности вследствие делеции, митотической рекомбинации, однородительской дисомии или эпигенетического замолкания промотора. Однако каждое из перечисленных событий, затрагивающее только один аллель в генетически нормальной клетке, обычно недостаточно для полной утраты функции супрессора; оно становится значимым, если второй аллель уже несет патогенное изменение.
| Механизм | Что происходит с аллелями | Роль в канцерогенезе |
|---|---|---|
| Патогенные мутации обоих аллелей | Две независимые инактивирующие мутации либо сочетание герминального и соматического изменений | Классический вариант биаллельной потери функции; достаточен для запуска опухолевого клона |
| Делеция одного аллеля | Удаляется копия гена, но вторая может оставаться функциональной | Обычно является вторым ударом при уже измененном втором аллеле; формирует потерю гетерозиготности |
| Гиперметилирование промотора | Транскрипция одного аллеля подавляется без изменения последовательности ДНК | Эпигенетическая инактивация; для полной потери функции чаще требуется поражение второго аллеля |
| Однородительская дисомия | Обе копии хромосомного участка происходят от одного родителя; возможна дупликация мутантной копии и утрата нормальной | Может привести к копийнейтральной потере гетерозиготности и закрепить мутантный аллель |
| Гаплонедостаточность | Для патологического эффекта достаточно утраты одной функциональной копии | Исключение из классической модели двух ударов ; характерно для отдельных генов и опухолевых синдромов |
| Потеря гетерозиготности | Исчезает нормальный аллель или его функциональный вклад, тогда как мутантный аллель сохраняется | Типичный молекулярный признак второго удара , выявляемый при сравнении опухолевой и нормальной ткани |
Таким образом, принципиальным критерием является не конкретный тип повреждения, а отсутствие функциональных копий гена-супрессора. При наследственном варианте первое изменение присутствует во всех клетках, а опухоль формируется после соматической инактивации второго аллеля. Для подтверждения механизма используют секвенирование, анализ числа копий, исследование потери гетерозиготности и оценку метилирования промотора. Исключения связаны с генами, для которых уже снижение дозы продукта или доминант-негативный эффект может нарушать противоопухолевую защиту при изменении только одной копии.