2) ростовые факторы и их рецепторы (+)
3) митохондриальные гены
4) гены-хранители клеточного цикла
Протоонкогены — это нормальные клеточные гены, кодирующие белки, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку, выживание и клеточный цикл. К ним относятся отдельные гены ростовых факторов и их рецепторов, поскольку эти белки передают сигналы, стимулирующие деление клетки. Особенно важны рецепторы с тирозинкиназной активностью и связанные с ними сигнальные каскады RAS–RAF–MAPK и PI3K–AKT–mTOR.
При активации протоонкогена вследствие точечной мутации, амплификации, хромосомной транслокации или патологической гиперэкспрессии формируется онкоген. Его продукт может постоянно активировать митогенный сигнал даже при отсутствии ростового фактора, что приводит к автономной пролиферации, снижению апоптоза и опухолевой трансформации. Примерами являются ERBB2/HER2, EGFR, RET, MET, KIT, FGFR, а также гены лигандов PDGFB и VEGFA.
Гены домашнего хозяйства обеспечивают базовые функции жизнедеятельности клетки и не являются самостоятельным функциональным классом протоонкогенов. Митохондриальные гены относятся к генетическому аппарату митохондрий и также не определяют данную классификацию. Гены, поддерживающие стабильность генома, исправление повреждений ДНК и контроль клеточного цикла, чаще относят к генам-супрессорам опухолей или генам-хранителям, нарушение которых способствует канцерогенезу по иным механизмам.
| Функциональная группа | Основная роль | Типичные представители | Механизм онкогенной активации |
|---|---|---|---|
| Ростовые факторы | Стимулируют пролиферацию и выживание клеток | PDGFB, VEGFA | Гиперсекреция или аутокринная стимуляция клеточного деления |
| Рецепторы ростовых факторов | Воспринимают внеклеточный митогенный сигнал | EGFR, ERBB2, MET, KIT, FGFR | Амплификация, мутация или конститутивная активация рецептора |
| Цитоплазматические сигнальные белки | Передают сигнал от рецептора к ядру | KRAS, BRAF, ABL1 | Постоянная активация сигнальных каскадов MAPK или PI3K–AKT |
| Ядерные факторы транскрипции | Регулируют экспрессию генов пролиферации | MYC, JUN, FOS | Транслокация, амплификация или повышенная экспрессия |
| Регуляторы клеточного цикла | Обеспечивают переход клетки через контрольные точки цикла | CCND1, CDK4 | Избыточная активация циклина D–CDK4/6 и ускорение перехода G1/S |
| Антиапоптотические белки | Поддерживают выживание клеток | BCL2 | Транслокация или гиперэкспрессия с подавлением апоптоза |
| Гены-хранители генома | Репарация ДНК и поддержание генетической стабильности | BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2 | Инактивирующие мутации; относятся преимущественно к генам-супрессорам или caretaker-генам |
Таким образом, ростовые факторы и их рецепторы являются классическими функциональными группами протоонкогенов. В норме их активация строго зависит от внешнего сигнала и контролируется механизмами отрицательной обратной связи. В опухолевой клетке этот контроль утрачивается, поэтому сигнал пролиферации становится постоянным. Выявление активирующих изменений таких генов имеет диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение, поскольку позволяет подбирать таргетные препараты, например ингибиторы тирозинкиназ или моноклональные антитела.