2) Cdk2
3) Cdk7
4) Cdk4 (+)
Мутации с высокой пенетрантностью в гене CDK4 связаны с наследственной предрасположенностью к множественным первичным опухолям, прежде всего к меланоме кожи. Белок CDK4 образует комплекс с циклином D и фосфорилирует белок ретинобластомы (RB), что приводит к высвобождению транскрипционного фактора E2F и переходу клетки из фазы G1 в фазу S. Активирующие герминальные варианты CDK4, например p.Arg24Cys или p.Arg24His, нарушают связывание киназы с ингибитором p16INK4A, вследствие чего контроль клеточного цикла ослабевает.
Такой механизм вызывает наследственный опухолевый синдром с ранним и множественным возникновением меланом, а также повышает риск других новообразований в отдельных семьях. Выявление патогенного варианта CDK4 требует медико-генетического консультирования, обследования родственников и пожизненного дерматологического наблюдения с картированием невусов и дерматоскопией. В отличие от соматической активации CDK4 в конкретной опухоли, герминальная мутация присутствует во всех клетках организма и определяет врождённую предрасположенность.
| Ген/комплекс | Основной этап клеточного цикла | Механизм действия | Связь с наследственной опухолевой предрасположенностью |
|---|---|---|---|
| CDK4–циклин D | Переход G1→S | Фосфорилирование RB; активация E2F; подавление контроля со стороны p16INK4A при активирующей мутации | Высокопенетрантные герминальные варианты ассоциированы с семейными множественными меланомами |
| CDK1–циклин A/B | Переход G2→M и митоз | Запуск конденсации хромосом, формирования веретена деления и выхода клетки в митоз | Не является классическим геном наследственной предрасположенности к множественным меланомам |
| CDK2–циклин E/A | Переход G1→S и S-фаза | Инициация репликации ДНК и поддержание её прогрессии | Нарушения преимущественно участвуют в соматической канцерогенезе, а не в типичном синдроме CDK4-ассоциированной предрасположенности |
| CDK7–циклин H | Активация CDK и транскрипция | Компонент CAK-комплекса и фактора TFIIH; активирует другие CDK и участвует в фосфорилировании РНК-полимеразы II | Не имеет характерной клинической связи с семейными множественными меланомами |
| CDKN2A–p16INK4A | Торможение G1→S | Ингибирование CDK4/6 и сохранение RB в активном состоянии | Альтернативный и более распространённый генетический механизм семейной меланомы; функционально противостоит CDK4 |
Ключевым диагностическим признаком является обнаружение патогенного герминального варианта в CDK4 при наличии семейных случаев или множественных первичных меланом. Молекулярно-генетическое исследование выполняют методом секвенирования с подтверждением клинически значимого варианта и оценкой его патогенности. Носителям показаны регулярные осмотры кожи, фотозащита и ранняя биопсия подозрительных образований. Генетическое тестирование родственников проводится после консультирования с учётом принципов каскадного скрининга.