2) 7-дегидрохолестеролредуктазы (+)
3) альфа-L-идуронидазы
4) фактора транскрипции цинковых пальце GLI3
Синдром Смита—Лемли—Опитца обусловлен биаллельными патогенными вариантами гена DHCR7, кодирующего 7-дегидрохолестеролредуктазу. Этот фермент катализирует заключительный этап биосинтеза холестерина — превращение 7-дегидрохолестерола (7-ДГХ) в холестерин. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и относится к врождённым нарушениям синтеза стеролов.
Недостаточность фермента приводит одновременно к дефициту холестерина и накоплению 7-ДГХ и его токсичных окисленных производных. Холестерин необходим для формирования клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и желчных кислот, а также для нормальной передачи сигнала белками семейства Sonic Hedgehog во время эмбриогенеза. Поэтому нарушение его синтеза проявляется множественными врождёнными пороками, задержкой роста и психомоторного развития, микроцефалией, характерными чертами лица, аномалиями наружных половых органов у мальчиков и типичной синдактилией II–III пальцев стоп.
Основным биохимическим диагностическим признаком служит повышение концентрации 7-ДГХ в плазме или тканях; уровень общего холестерина может быть снижен, но нормальное значение не исключает заболевание. Диагноз подтверждают обнаружением двух патогенных или вероятно патогенных вариантов DHCR7. Таким образом, определение 7-ДГХ и молекулярно-генетическое исследование имеют более высокую диагностическую значимость, чем изолированное измерение холестерина.
| Заболевание или группа | Ген и белок | Основное нарушение | Дифференциально-диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Синдром Смита—Лемли—Опитца | DHCR7, 7-дегидрохолестеролредуктаза | Блок превращения 7-ДГХ в холестерин | Повышение 7-ДГХ, синдактилия II–III пальцев стоп, микроцефалия, пороки развития и генитальные аномалии |
| Фенилкетонурия | PAH, фенилаланингидроксилаза | Нарушение превращения фенилаланина в тирозин | Гиперфенилаланинемия, отсутствие характерного повышения 7-ДГХ; врождённые пороки обычно не доминируют |
| Мукополисахаридоз I | IDUA, альфа-L-идуронидаза | Лизосомное накопление дерматан- и гепарансульфата | Грубые черты лица, гепатоспленомегалия, контрактуры, помутнение роговицы и повышенная экскреция гликозаминогликанов |
| Синдром Паллистера—Холла | GLI3, транскрипционный фактор | Нарушение регуляции сигнального пути Hedgehog | Гипоталамическая гамартома, мезоаксиальная полидактилия, раздвоенный надгортанник; наследование обычно аутосомно-доминантное |
| Синдром Грейга | GLI3, транскрипционный фактор | Нарушение эмбриональной дифференцировки конечностей и нервной системы | Преаксиальная полидактилия, макроцефалия и гипертелоризм без биохимического дефекта синтеза холестерина |
| Десмостеролоз | DHCR24, 24-дегидрохолестеролредуктаза | Другой дефект заключительных этапов синтеза холестерина | Повышение десмостерола, множественные пороки и задержка развития; профиль стеролов отличается от синдрома Смита—Лемли—Опитца |
Выраженность синдрома варьирует от лёгких форм с поведенческими и когнитивными нарушениями до тяжёлых, нередко летальных множественных пороков развития. Лечение включает нутритивную поддержку, коррекцию врождённых аномалий, реабилитацию и профилактику осложнений; может применяться добавление холестерина, однако его клиническая эффективность неодинакова. Для семьи важны медико-генетическое консультирование, обследование родителей на носительство установленных вариантов и обсуждение возможностей пренатальной либо преимплантационной диагностики. Обнаружение биаллельных вариантов DHCR7 окончательно связывает клинический фенотип с дефицитом 7-дегидрохолестеролредуктазы.