2) CNBP
3) CLCN1
4) FKRP
Миотоническая дистрофия 1-го типа обусловлена патогенной экспансией тринуклеотидных повторов CTG в нетранслируемой области гена DMPK на хромосоме 19q13.3. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется токсическим приобретением функции мутантной РНК: удлинённые CUG-повторы связывают белки семейства MBNL и нарушают альтернативный сплайсинг многих транскриптов. Это приводит к сочетанию миотонии, прогрессирующей мышечной слабости и системных проявлений.
Клинически типичны миотония, преимущественно дистальная мышечная слабость и атрофия, раннее облысение, катаракта, нарушения сердечной проводимости, эндокринные расстройства и дневная сонливость. Для заболевания характерен феномен антиципации — увеличение длины экспансии и утяжеление симптомов в последующих поколениях; наиболее выраженная врождённая форма чаще связана с передачей мутации от матери. Подтверждение диагноза проводят молекулярно-генетически: используют анализ числа CTG-повторов методом repeat-primed PCR, а при очень больших экспансиях — дополнительные методы, включая Southern blot.
Ген CNBP связан с миотонической дистрофией 2-го типа, вызванной экспансией CCTG-повторов; для неё обычно характерны проксимальная слабость и менее выраженная врождённая форма. Мутации CLCN1 вызывают врождённую миотонию Томсена или Беккера без типичного мультисистемного поражения, а дефекты FKRP — мышечные дистрофии и дистрофинопатии, связанные с нарушением гликозилирования α-дистрогликана. Следовательно, именно наличие экспансии CTG в DMPK определяет миотоническую дистрофию 1-го типа.
| Состояние | Ген | Тип генетического дефекта | Ключевые признаки |
|---|---|---|---|
| Миотоническая дистрофия 1-го типа | DMPK | Экспансия CTG-повторов | Аутосомно-доминантное наследование, антиципация, миотония, дистальная слабость, катаракта и нарушения сердечной проводимости |
| Миотоническая дистрофия 2-го типа | CNBP | Экспансия CCTG-повторов | Проксимальная мышечная слабость, миалгии, миотония; врождённая форма встречается значительно реже |
| Миотония Томсена | CLCN1 | Инактивирующие варианты гена хлоридного канала | Изолированная миотония, обычно без прогрессирующей мышечной дистрофии и системных проявлений |
| Миотония Беккера | CLCN1 | Более тяжёлые варианты нарушения функции хлоридного канала | Аутосомно-рецессивное течение, выраженная миотония и мышечная гипертрофия или последующая слабость |
| Мышечные дистрофии, связанные с FKRP | FKRP | Патогенные варианты с нарушением гликозилирования α-дистрогликана | Проксимальная слабость, повышение КФК, возможное поражение сердца и центральной нервной системы; миотония не является ведущим признаком |
| Молекулярная диагностика миотонической дистрофии 1-го типа | DMPK | Определение длины CTG-экспансии | Число повторов обычно превышает 50; размер экспансии может быть мозаичным и не всегда прямо коррелирует с тяжестью у конкретного пациента |
При подтверждённой миотонической дистрофии 1-го типа необходимы регулярная оценка ЭКГ и мониторирование сердечного ритма из-за риска атриовентрикулярной блокады и аритмий. Лечение является симптоматическим и включает наблюдение невролога, кардиолога, офтальмолога и эндокринолога; при выраженной миотонии могут применяться препараты, снижающие гипервозбудимость мышечных волокон. Генетическое консультирование должно учитывать аутосомно-доминантный риск передачи и возможность антиципации, особенно при планировании беременности.