2) LDLRAP1
3) PCSK9
4) APOB
Наиболее частая причина моногенной наследственной семейной гиперхолестеринемии — патогенные варианты в гене LDLR, кодирующем рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Рецептор экспрессируется преимущественно на поверхности гепатоцитов, связывает частицы ЛПНП через аполипопротеин B-100 и обеспечивает их рецептор-опосредованный эндоцитоз. Мутации с потерей функции уменьшают число или нарушают работу рецепторов, поэтому клиренс ЛПНП из плазмы резко снижается; концентрация холестерина ЛПНП повышена уже с детства и длительно ускоряет атерогенез.
Наследование дефектов LDLR обычно аутосомно-доминантное. При гетерозиготном состоянии развивается гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, а при биаллельных вариантах — значительно более тяжелая гомозиготная форма с очень ранним поражением аорты и коронарных артерий. Диагноз основывается на выраженном повышении холестерина ЛПНП без лечения, семейном анамнезе раннего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, наличии сухожильных ксантом или ранней дуги роговицы; для подтверждения применяют молекулярно-генетическое исследование и каскадный скрининг родственников.
Другие перечисленные гены вызывают сходный фенотип, но встречаются существенно реже. Варианты APOB нарушают связывание ЛПНП с рецептором, активирующие варианты PCSK9 усиливают деградацию рецепторов в лизосомах, а дефекты LDLRAP1 нарушают внутриклеточную передачу сигнала и эндоцитоз комплекса ЛПНП–рецептор ; для последнего характерно аутосомно-рецессивное наследование. Таким образом, именно дефекты рецептора ЛПНП являются ведущей генетической причиной заболевания.
| Ген или диагностический признак | Тип наследования/механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|
| LDLR | Обычно аутосомно-доминантное наследование; снижение количества или функции рецептора ЛПНП | Наиболее частая причина; выраженное повышение холестерина ЛПНП с раннего возраста и высокий риск преждевременного атеросклероза |
| APOB | Аутосомно-доминантное наследование; дефект связывания аполипопротеина B-100 с рецептором ЛПНП | Фенотип семейной гиперхолестеринемии, обычно менее частая генетическая причина |
| PCSK9 | Аутосомно-доминантное наследование; активирующие варианты ускоряют деградацию рецептора ЛПНП | Редкая причина гиперхолестеринемии; варианты с потерей функции, напротив, снижают уровень холестерина ЛПНП |
| LDLRAP1 | Аутосомно-рецессивное наследование; нарушение адаптерного белка и эндоцитоза рецептора | Редкая аутосомно-рецессивная гиперхолестеринемия, клинически сходная с дефектом LDLR |
| Признаки, повышающие вероятность диагноза | Высокий холестерин ЛПНП без лечения, ранняя ишемическая болезнь сердца у пациента или родственников, сухожильные ксантомы | Оценка по клиническим шкалам, например Dutch Lipid Clinic Network или Simon Broome, с учетом возраста и семейного анамнеза |
| Исключение вторичной гиперхолестеринемии | Проверка функции щитовидной железы, почек и печени, анализ лекарственной терапии и питания | Гипотиреоз, нефротический синдром, холестаз и некоторые препараты могут имитировать семейную форму |
Выявление патогенного варианта позволяет подтвердить диагноз даже при неполной выраженности клинических признаков и обследовать родственников первой степени родства. Лечение начинают с высокоинтенсивного статина, при недостаточном достижении целевого уровня добавляют эзетимиб, а при тяжелом течении рассматривают ингибиторы PCSK9. Одних изменений образа жизни при истинной семейной гиперхолестеринемии обычно недостаточно, поскольку дефект клиренса ЛПНП присутствует с рождения. Раннее начало терапии существенно снижает совокупную экспозицию сосудистой стенки холестерином и риск преждевременных сердечно-сосудистых событий.