2) TPM1
3) TNNI3
4) TTN (+)
Наиболее частой моногенной причиной дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) являются патогенные варианты в гене TTN, особенно усечённые варианты (truncating variants, TTNtv). Ген TTN кодирует титин — гигантский белок саркомера, соединяющий Z-диск с M-линией и участвующий в поддержании упругости миокарда, передаче механического сигнала и регуляции сократимости. В зависимости от исследуемой когорты TTNtv выявляются примерно у 15–25% пациентов с семейной ДКМП и являются наиболее распространённым генетическим субстратом заболевания.
Патогенный вариант TTN обычно приводит к потере функции белка и нарушению саркомерной механики, что вызывает прогрессирующее снижение сократимости левого желудочка, его дилатацию и развитие сердечной недостаточности. Для TTN-ассоциированной ДКМП характерны неполная и возраст-зависимая пенетрантность: носитель патогенного варианта может длительно не иметь симптомов, а манифестация заболевания зависит от пола, возраста, беременности, токсических воздействий и других факторов. Возможны желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть, иногда предшествующие выраженному снижению фракции выброса.
Диагноз ДКМП устанавливают при дилатации левого или обоих желудочков и снижении их систолической функции, которые не объясняются исключительно патологической нагрузкой или ишемической болезнью сердца. Выявление патогенного или вероятно патогенного варианта TTN подтверждает генетическую природу заболевания только в совокупности с клиническими данными и результатами семейного обследования; наличие варианта неизвестного значения не является диагностическим доказательством. Гены TNNT2, TPM1 и TNNI3 также кодируют белки саркомера и могут вызывать ДКМП, однако такие варианты встречаются существенно реже.
| Критерий | TTN | TNNT2 | TPM1 | TNNI3 |
|---|---|---|---|---|
| Кодируемый белок | Титин, структурно-механический белок саркомера | Кардиальный тропонин T, компонент тропонинового комплекса | α-тропомиозин, регулятор взаимодействия актина и миозина | Кардиальный тропонин I, ингибитор сократительного аппарата |
| Типичные патогенные варианты при ДКМП | Преимущественно усечённые варианты с потерей функции; особенно значимы варианты в A-домене и экспрессируемых в сердце экзонах | Чаще миссенс-варианты, изменяющие регуляцию взаимодействия актина и миозина | Преимущественно миссенс-варианты с изменением структуры тропомиозина | Преимущественно миссенс-варианты, нарушающие тормозное действие тропонина I |
| Роль в генетической ДКМП | Наиболее частая генетическая причина; TTNtv обнаруживаются примерно у 15–25% пациентов с семейной ДКМП | Подтверждённая, но значительно более редкая причина ДКМП | Редкая причина ДКМП; возможны перекрёстные фенотипы с гипертрофической кардиомиопатией | Редкая причина ДКМП; также возможны фенотипы гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатии |
| Типичный клинический фенотип | Дилатация левого желудочка, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность; возможны аритмии до выраженной дисфункции | Систолическая дисфункция и дилатация желудочков с вариабельной выраженностью аритмий | ДКМП или смешанный саркомерный фенотип с нарушением сократимости | ДКМП либо гипертрофический/рестриктивный фенотип в зависимости от конкретного варианта |
| Диагностическая интерпретация | Требует оценки типа варианта, участка гена, сердечной экспрессии транскрипта и соответствия клиническому фенотипу | Особенно важны доказательства патогенности конкретной замены и её сегрегация в семье | Необходимо учитывать возможность аллельных фенотипов и оценивать вариант по установленным критериям ACMG/AMP | Требуется сопоставление генетических данных с типом кардиомиопатии и семейным анамнезом |
| Практическое значение | Показано каскадное обследование родственников первой линии: ЭКГ, эхокардиография, при необходимости Холтеровское мониторирование и МРТ сердца | Тактика семейного скрининга аналогична при подтверждённом патогенном варианте | Наблюдение должно учитывать риск как дилатационного, так и гипертрофического ремоделирования | Фенотип-ориентированное наблюдение необходимо даже при отсутствии выраженных симптомов у носителя |
Генетическое тестирование при ДКМП особенно показано при семейных случаях, раннем начале заболевания, сочетании с нарушениями ритма или внекардиальными признаками. При подтверждённом патогенном варианте обследование родственников позволяет выявить доклиническую стадию и своевременно начать наблюдение. Лечение включает стандартную терапию сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, коррекцию аритмий и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора по общепринятым показаниям. Отрицательный результат панели не исключает наследственную природу ДКМП, поскольку возможны варианты в неанализируемых участках генома, ещё не установленные гены и неполная чувствительность тестирования.