2) олапарибу
3) кризотинибу
4) гефитинибу (+)
Мутация EGFR L858R представляет собой активирующую миссенс-замену лейцина на аргинин в кодоне 858 тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста. Она приводит к конститутивной активации EGFR и поддерживает пролиферацию и выживание опухолевых клеток через сигнальные каскады RAS–RAF–MEK–ERK и PI3K–AKT–mTOR. Наличие L858R служит предиктивным биомаркером чувствительности немелкоклеточного рака лёгкого к ингибиторам тирозинкиназы EGFR, включая гефитиниб.
Гефитиниб обратимо связывается с АТФ-связывающим участком внутриклеточного тирозинкиназного домена EGFR, препятствует аутофосфорилированию рецептора и подавляет зависимую от него передачу пролиферативных сигналов. Мутантный рецептор L858R обладает повышенной чувствительностью к такому ингибированию по сравнению с EGFR дикого типа. Поэтому выявление мутации методом ПЦР или секвенирования позволяет не только уточнить молекулярный подтип опухоли, но и обосновать назначение таргетной терапии.
| Молекулярный признак | Тип изменения | Предиктивное значение | Соответствующая терапия |
|---|---|---|---|
| EGFR L858R, экзон 21 | Активирующая точечная мутация | Чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR | Гефитиниб и другие EGFR-TKI |
| Делеция экзона 19 EGFR | Активирующая внутрирамочная делеция | Высокая вероятность ответа на EGFR-TKI | Гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб |
| EGFR T790M | Вторичная мутация резистентности | Снижение эффективности EGFR-TKI ранних поколений | Осимертиниб |
| Перестройка ALK | Хромосомная транслокация или слияние генов | Чувствительность к ингибиторам ALK | Кризотиниб и ингибиторы ALK новых поколений |
| Патогенные варианты BRCA1/BRCA2 | Нарушение гомологичной рекомбинации | Возможная чувствительность к ингибиторам PARP при соответствующих опухолях | Олапариб |
| Экспрессия эстрогеновых рецепторов | Гормонозависимый фенотип опухоли | Предиктор ответа на антиэстрогенную терапию | Тамоксифен |
Кризотиниб применяется прежде всего при опухолях с перестройками ALK или ROS1, а не при классических активирующих мутациях EGFR. Олапариб воздействует на систему репарации ДНК и наиболее обоснован при дефектах гомологичной рекомбинации, включая патогенные варианты BRCA1/2. Тамоксифен является модулятором эстрогеновых рецепторов и используется главным образом при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы. В современной практике выбор конкретного EGFR-TKI зависит от стадии заболевания, сопутствующих мутаций и клинических рекомендаций, однако среди предложенных препаратов мутации L858R соответствует именно гефитиниб.