2) передачей в семье предрасположенности к определенному виду рака (+)
3) неменделевским наследованием генетического дефекта
4) изменением числа или структуры хромосом
Наследственные опухолевые синдромы связаны с наличием герминального патогенного варианта в гене, регулирующем репарацию ДНК, клеточный цикл или апоптоз. Такой вариант присутствует во всех клетках организма и обычно передаётся в семье по аутосомно-доминантному типу, хотя возможны неполная пенетрантность, вариабельная экспрессивность и возникновение мутации de novo. Поэтому наследуется не сама опухоль, а предрасположенность к её развитию; вероятность заболевания зависит от конкретного гена и индивидуальных факторов.
Классическим объяснением служит модель двух ударов Кнудсона: герминальная мутация является первым событием, а последующая соматическая инактивация второй копии гена в клетке запускает опухолевый рост. Для синдромов характерны ранний возраст манифестации, множественные или билатеральные опухоли, сочетание новообразований разных органов и наличие аналогичных заболеваний у родственников. Подтверждение проводят методом молекулярно-генетического исследования; отрицательный семейный анамнез не исключает синдром из-за неполной пенетрантности, небольшого размера семьи или de novo-мутации.
| Синдром | Основной ген или механизм | Типичная опухолевая предрасположенность | Диагностические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Синдром наследственного рака молочной железы и яичников | BRCA1, BRCA2; нарушение гомологичной рекомбинации | Рак молочной железы, яичников, маточных труб, первичный рак брюшины, рак простаты и поджелудочной железы | Ранний возраст, тройной негативный рак молочной железы, множественные случаи в семье |
| Синдром Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM; дефект репарации неспаренных оснований | Колоректальный рак, рак эндометрия, яичников, желудка, мочевых путей | Микросателлитная нестабильность и дефицит белков MMR; опухоли в молодом возрасте |
| Семейный аденоматозный полипоз | APC; активация сигнального пути Wnt/β-катенина | Множественные аденоматозные полипы и практически неизбежный колоректальный рак без лечения | Сотни и тысячи полипов толстой кишки, семейный анамнез, патогенный вариант APC |
| Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа | RET; конститутивная активация рецепторной тирозинкиназы | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, при варианте MEN2A — гиперпаратиреоз | Патогенный вариант RET; повышенный кальцитонин и семейные случаи медуллярного рака |
| Синдром Ли—Фраумени | TP53; нарушение контроля повреждения ДНК и апоптоза | Саркомы, рак молочной железы, опухоли головного мозга, лейкозы, опухоли коры надпочечников | Множественные первичные опухоли и ранний возраст заболевания; герминальный вариант TP53 |
| Наследственный диффузный рак желудка | CDH1; нарушение клеточной адгезии | Диффузный рак желудка, лобулярный рак молочной железы | Семейные случаи диффузного рака желудка или раннего лобулярного рака молочной железы |
Неблагоприятная экологическая обстановка преимущественно повышает риск спорадических опухолей, но не определяет наследственный синдром. Изменения числа или структуры хромосом могут быть причиной отдельных геномных заболеваний и приобретённых опухолевых клонов, однако не являются общим механизмом наследственной онкологической предрасположенности. Немендeлевское наследование также не служит определяющим признаком: большинство клинически значимых синдромов наследуется по классическим законам Менделя. Выявление синдрома важно для медико-генетического консультирования, обследования родственников и организации пожизненного риск-адаптированного наблюдения.