2) реактиваторы холинэстеразы (+)
3) холиномиметики
4) холинолитики
Реактиваторы холинэстеразы — это преимущественно оксимсодержащие антидоты, способные восстанавливать активность ацетилхолинэстеразы после ее фосфорилирования органофосфорными соединениями. К препаратам этой группы относятся пралидоксим, обидоксим, тримедоксим, дипироксим и другие оксимы, применяемые с учетом конкретного токсиканта и национальных клинических рекомендаций.
Механизм действия основан на нуклеофильной атаке оксимной группы на фосфорилированный активный центр фермента. В результате фосфорорганический радикал отделяется от ацетилхолинэстеразы, и восстанавливается ее способность гидролизировать ацетилхолин. Эффективность лечения зависит от своевременности введения: после старения фосфорилированной холинэстеразы, сопровождающегося структурной перестройкой фосфорильной группы, реактивация становится невозможной или резко снижается.
При остром отравлении органофосфатами реактиваторы применяют в составе комплексной терапии, которая включает поддержание проходимости дыхательных путей, респираторную поддержку и введение атропина для устранения мускариновых проявлений холинергического синдрома. Атропин блокирует мускариновые рецепторы, но не восстанавливает активность фермента, поэтому не заменяет оксим. Лабораторным подтверждением интоксикации служит снижение активности эритроцитарной ацетилхолинэстеразы и/или плазменной бутирилхолинэстеразы в сочетании с клиническими признаками отравления.
| Группа или процесс | Основной механизм | Роль при отравлении органофосфатами | Ключевая особенность |
|---|---|---|---|
| Реактиваторы холинэстеразы | Оксимная нуклеофильная атака на фосфорилированный фермент | Восстановление каталитической активности ацетилхолинэстеразы | Наиболее эффективны до развития старения фермент–ингибиторного комплекса |
| Пралидоксим, обидоксим и другие оксимы | Отщепление фосфорорганического радикала от активного центра фермента | Особенно важны при мышечной слабости, фасцикуляциях и нарушении нервно-мышечной передачи | Активность зависит от структуры конкретного токсиканта и времени введения |
| М-холиноблокаторы, прежде всего атропин | Конкурентная блокада мускариновых рецепторов | Уменьшение бронхореи, бронхоспазма, брадикардии, гиперсаливации и миоза | Не реактивируют холинэстеразу и не устраняют непосредственно никотиновую мышечную слабость |
| Обратимые ингибиторы холинэстеразы | Временное подавление фермента с последующей диссоциацией ингибитора | Не являются антидотами при фосфорорганическом отравлении | Не удаляют фосфорорганическую группу из активного центра |
| Холиномиметики | Прямое возбуждение холинорецепторов или усиление холинергической передачи | Не применяются для лечения отравления органофосфатами | Могут усилить мускариновые и никотиновые проявления холинергического синдрома |
| Старение фосфорилированной холинэстеразы | Деалкилирование и стабилизация фосфорильной связи с ферментом | Ограничение эффективности оксимной терапии | После старения фермент обычно не поддается реактивации и синтезируется заново |
| Диагностические показатели | Определение активности эритроцитарной ацетилхолинэстеразы и плазменной бутирилхолинэстеразы | Подтверждение угнетения холинэстераз при наличии соответствующей клиники | Результаты интерпретируют с учетом исходного уровня и клинической картины |
Таким образом, реактиваторы воздействуют на причину токсического поражения — фосфорилирование холинэстеразы, тогда как атропин устраняет главным образом рецепторные эффекты избытка ацетилхолина. Наиболее опасными проявлениями, требующими неотложной коррекции, являются бронхорея, бронхоспазм, дыхательная недостаточность, выраженная мышечная слабость и судороги. Выбор оксима и режим его повторного введения определяется тяжестью интоксикации, предполагаемым фосфорорганическим веществом и динамикой клинического ответа.