2) ахондроплазия (+)
3) гемофилия А
4) муковисцидоз
Ахондроплазия наследуется по аутосомно-доминантному типу: для проявления заболевания достаточно одной патогенной копии гена. Основной причиной являются активирующие варианты гена FGFR3, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). Постоянная активация рецептора фактора роста фибробластов тормозит пролиферацию и дифференцировку хондроцитов в эпифизарных пластинках, нарушая эндохондральное окостенение.
Типичны непропорциональная низкорослость с преимущественным укорочением проксимальных сегментов конечностей (ризомелия), макроцефалия с выступающим лбом, гипоплазия средней зоны лица и характерная трёхзубчатая кисть. Интеллект обычно сохранён. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и рентгенологических признаков, а выявление патогенного варианта FGFR3 методом молекулярно-генетического исследования подтверждает его.
Большинство случаев обусловлено мутациями de novo; риск повышается при увеличении возраста отца. У больного с гетерозиготным генотипом вероятность передачи патогенного варианта каждому ребёнку составляет 50%, независимо от пола. Гомозиготная форма значительно тяжелее и, как правило, приводит к летальному исходу в раннем периоде жизни, поэтому при репродуктивном консультировании учитывают генотип обоих родителей.
| Заболевание | Тип наследования | Ген или молекулярная основа | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Ахондроплазия | Аутосомно-доминантный | Активирующий вариант FGFR3, нарушение эндохондрального окостенения | Ризомелическая низкорослость, макроцефалия, характерные рентгенологические изменения; подтверждение вариантом FGFR3 |
| Дальтонизм | Чаще X-сцепленный рецессивный | Патогенные варианты генов опсинов колбочек, преимущественно OPN1LW и OPN1MW | Нарушение различения цветов при нормальной остроте зрения; выявляется таблицами Рабкина или тестами Ишихары |
| Гемофилия A | X-сцепленный рецессивный | Дефицит или дефект фактора VIII вследствие вариантов гена F8 | Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение активности фактора VIII, гемартрозы и глубокие кровотечения |
| Муковисцидоз | Аутосомно-рецессивный | Биаллельные варианты гена CFTR, нарушение транспорта хлоридов и вязкий секрет экзокринных желёз | Повышение хлоридов пота, хроническое поражение лёгких, панкреатическая недостаточность |
| Признак аутосомно-доминантного наследования | Одинаковая вероятность передачи сыновьям и дочерям | Одна патогенная аллель обычно достаточна для формирования фенотипа | Вертикальная передача в родословной; при гетерозиготности больного риск для каждого ребёнка обычно составляет 50% |
| Типичный источник патогенного варианта при ахондроплазии | Наследуемый или de novo | Чаще новая мутация FGFR3 в половой клетке одного из родителей | Отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз; имеет значение повышенный возраст отца |
Таким образом, ахондроплазия является классическим примером аутосомно-доминантного заболевания с эффектом одной активирующей мутации. При медико-генетическом консультировании необходимо отличать её от гипохондроплазии и других скелетных дисплазий. Ведение включает наблюдение за дыханием, слухом, неврологическим статусом и состоянием позвоночного канала; у отдельных пациентов рассматривается терапия аналогами натрийуретического пептида типа C, например восоритидом.