2) аутосомно-доминантным
3) Х-сцепленным рецессивным
4) Х-сцепленным доминантным
Отмеченный вариант требует уточнения: по современной генетической классификации недостаточность альфа-1-антитрипсина наследуется аутосомно-кодоминантно, а не как классическое аутосомно-рецессивное заболевание. Оба аллеля гена SERPINA1 экспрессируются и влияют на концентрацию и функциональные свойства белка, поэтому у гетерозигот формируется промежуточный биохимический фенотип. Аутосомно-рецессивная трактовка допустима лишь как упрощение, поскольку наиболее выраженная клиническая недостаточность обычно развивается при наличии двух дефицитных аллелей, например при генотипе PI*ZZ. Среди предложенных вариантов полностью корректного ответа, таким образом, нет.
Альфа-1-антитрипсин синтезируется преимущественно гепатоцитами и подавляет нейтрофильную эластазу, защищая альвеолярную ткань от протеолитического повреждения. Аллель Z приводит к неправильному сворачиванию и полимеризации белка: его секреция в кровь снижается, а внутриклеточное накопление в гепатоцитах способствует развитию холестаза, фиброза и цирроза. Недостаток циркулирующего ингибитора протеаз вызывает прогрессирующее разрушение альвеол с формированием преимущественно панацинарной эмфиземы; курение значительно ускоряет поражение лёгких.
| Генотип (PI-фенотип) | Уровень альфа-1-антитрипсина | Клиническое значение |
|---|---|---|
| PI*MM | Нормальный | Наиболее распространённый нормальный генотип; наследственного дефицита нет |
| PI*MS | Нормальный или незначительно сниженный | Клинически значимое поражение лёгких обычно не развивается |
| PI*MZ | Умеренно сниженный | Гетерозиготный промежуточный фенотип; риск эмфиземы возрастает при курении и воздействии аэрополлютантов |
| PI*SS | Умеренно сниженный | Тяжёлая недостаточность маловероятна, однако возможна дополнительная роль внешних факторов риска |
| PI*SZ | Значительно сниженный | Повышен риск ранней хронической обструктивной болезни лёгких, особенно у курящих |
| PI*ZZ | Резко сниженный | Наиболее типичный тяжёлый дефицит с высоким риском эмфиземы, поражения печени и гепатоцеллюлярной карциномы |
| PI*Null/Null | Практически отсутствует | Высокий риск тяжёлого поражения лёгких; печёночное повреждение вследствие накопления полимеров обычно нехарактерно |
Диагностика основывается на определении сывороточной концентрации альфа-1-антитрипсина с последующим PI-фенотипированием или молекулярно-генетическим исследованием SERPINA1. Изолированное измерение белка недостаточно, поскольку он относится к острофазовым реагентам и его уровень может временно повышаться при воспалении. Если оба родителя имеют генотип PI*MZ, вероятность рождения ребёнка с PI*ZZ составляет 25%, однако у 50% потомков формируется гетерозиготный PI*MZ-фенотип с промежуточными лабораторными и клиническими характеристиками. Это распределение внешне напоминает аутосомно-рецессивное наследование тяжёлой формы, но биологически соответствует аутосомному кодоминированию.