2) ABCA4
3) USH2A
4) USHBP1
Патогенные варианты гена VHL вызывают болезнь фон Гиппеля—Линдау — аутосомно-доминантный синдром наследственной опухолевой предрасположенности. Для него характерно развитие светлоклеточного почечно-клеточного рака, нередко двустороннего и мультифокального, а также множественных кист почек. Заболевание следует подозревать при почечно-клеточном раке в молодом возрасте, особенно при сочетании с гемангиобластомами центральной нервной системы или сетчатки, феохромоцитомой и опухолями поджелудочной железы.
Ген VHL, локализованный на коротком плече хромосомы 3, кодирует опухолевый супрессор pVHL. В нормоксии этот белок входит в состав убиквитинлигазного комплекса, обеспечивающего деградацию гипоксия-индуцируемых факторов HIF-1α и HIF-2α. При инактивации обеих копий VHL по механизму двух ударов HIF стабилизируются, и клетка формирует состояние псевдогипоксии с усиленной экспрессией VEGF, PDGF и других факторов ангиогенеза и пролиферации; данный механизм лежит в основе высокой васкуляризации светлоклеточного рака почки и применения препаратов, воздействующих на ангиогенные пути или HIF-2α.
Молекулярное подтверждение синдрома основано на выявлении герминального патогенного или вероятно патогенного варианта VHL. После установления диагноза обследуют родственников первой степени и проводят пожизненное наблюдение за почками, центральной нервной системой, сетчаткой, надпочечниками и поджелудочной железой. Для множественных опухолей почек предпочтительны органосохраняющие вмешательства; многие центры применяют динамическое наблюдение до достижения солидным образованием примерно 3 см, поскольку повторные радикальные операции повышают риск хронической болезни почек.
| Орган или система | Типичное проявление | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Почки | Множественные кисты, двусторонний или мультифокальный светлоклеточный почечно-клеточный рак | Ранний возраст и множественность опухолей указывают на наследственную природу |
| Центральная нервная система | Гемангиобластомы мозжечка, ствола мозга или спинного мозга | Одно из наиболее характерных внесистемных проявлений синдрома |
| Сетчатка | Ретинальные гемангиобластомы | Могут быть ранним проявлением и приводить к снижению зрения без своевременного лечения |
| Надпочечники и параганглии | Феохромоцитома или параганглиома | Перед операцией требуется биохимическое исключение гиперсекреции катехоламинов |
| Поджелудочная железа | Множественные кисты, серозные цистаденомы, нейроэндокринные опухоли | Сочетание с почечными и неврологическими образованиями усиливает подозрение на синдром |
| Орган слуха | Опухоль эндолимфатического мешка | Может проявляться снижением слуха, шумом в ушах и нарушением равновесия |
| Молекулярная диагностика | Герминальный патогенный вариант VHL | Подтверждает диагноз и позволяет проводить каскадное тестирование родственников |
Гены ABCA4 и USH2A преимущественно связаны с наследственными заболеваниями сетчатки и синдромом Ушера, а не с синдромами предрасположенности к почечно-клеточному раку. USHBP1 также не относится к установленным основным генам наследственного рака почки. При подозрении на наследственную форму заболевания исследование должно включать не только VHL, но и другие клинически релевантные гены, в частности MET, FH и FLCN, с обязательным генетическим консультированием. Выявление конкретного синдрома определяет программу наблюдения, хирургическую тактику и необходимость обследования родственников.