2) метилирование цитозина
3) дезаминирование аденина
4) метилирование аденина
Дезаминирование цитозина является одним из наиболее частых спонтанных повреждений азотистых оснований. При гидролитическом удалении аминогруппы цитозин превращается в урацил, который в составе ДНК распознаётся как аномальное основание. Если повреждение не устранено до репликации, урацил спаривается с аденином, что может привести к транзиции G:C → A:T.
Основной путь репарации такого дефекта — эксцизионная репарация оснований (BER). Фермент урацил-ДНК-гликозилаза удаляет урацил, формируя апуриновый/апиримидиновый сайт; далее эндонуклеаза, ДНК-полимераза и лигаза восстанавливают нормальную последовательность. Дезаминирование аденина также возможно, но встречается реже и приводит к образованию гипоксантина, тогда как метилирование оснований является физиологической эпигенетической модификацией и само по себе не считается повреждением ДНК.
| Изменение | Продукт или результат | Биологическое значение | Основной механизм устранения |
|---|---|---|---|
| Дезаминирование цитозина | Урацил | Частое спонтанное повреждение; потенциально вызывает транзицию G:C → A:T | Урацил-ДНК-гликозилаза и BER |
| Дезаминирование 5-метилцитозина | Тимин | Возникает преимущественно в CpG-сайтах; формирует G:T-мисматч и мутационные горячие точки | Тимин-ДНК-гликозилаза, MBD4 и BER |
| Дезаминирование аденина | Гипоксантин | Менее частое повреждение; изменяет свойства спаривания основания и может вызывать мутации | Специализированные гликозилазы и BER |
| Метилирование цитозина | 5-метилцитозин | Нормальная эпигенетическая модификация, участвующая в регуляции экспрессии генов | Не является повреждением; уровень регулируется метилтрансферазами и деметилированием |
| Метилирование аденина | N6-метиладенин | Может иметь регуляторное значение у ряда организмов, но не относится к типичным частым повреждениям оснований человека | Контролируется системами метилирования и деметилирования |
| Переход C → U при действии цитидиндезаминаз | Урацил в ДНК | Ферментативное дезаминирование; используется, в частности, в механизмах соматической гипермутации и перестройки иммуноглобулинов | BER, включая урацил-ДНК-гликозилазу |
Клиническое значение дезаминирования цитозина связано с накоплением точечных мутаций при недостаточности или перегрузке систем репарации. Особенно мутабельными являются метилированные CpG-динуклеотиды, поскольку 5-метилцитозин превращается не в урацил, а в тимин, который труднее отличить от нормального основания. Поэтому нарушение BER может способствовать геномной нестабильности и развитию наследственных или опухолевых заболеваний. Таким образом, правильный ответ отражает типичную химическую реакцию повреждения ДНК и её хорошо установленное мутагенное последствие.