2) CGT
3) CAG
4) GCG (+)
Окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД) обусловлена экспансией тринуклеотидного повтора GCG в первом экзоне гена PABPN1, кодирующего ядерный белок, участвующий в процессинге и полиаденилировании мРНК. Повтор GCG кодирует аланин, поэтому патологическое расширение приводит к удлинению полиаланинового участка белка PABPN1. Это вызывает его неправильное сворачивание, агрегацию и образование внутриядерных белковых включений в мышечных волокнах.
Классический вариант заболевания наследуется аутосомно-доминантно и обычно манифестирует во взрослом возрасте. Наиболее характерна триада: прогрессирующий птоз век, дисфагия вследствие слабости мышц глотки и позднее развивающаяся проксимальная мышечная слабость. Молекулярно-генетическая диагностика основана на выявлении расширенного GCG-повтора в PABPN1; при обследовании родственников важны генетическое консультирование и целевое тестирование семейного варианта.
Выбор GCG принципиален, поскольку различные тринуклеотидные повторы кодируют разные аминокислоты и связаны с различными наследственными болезнями. Повтор CAG кодирует глутамин и характерен для полиглутаминовых заболеваний, тогда как GCG кодирует аланин и формирует патогенетическую основу ОФМД. Таким образом, заболевание относится к болезням экспансии коротких повторов с преимущественным поражением глазодвигательной и бульбарной мускулатуры.
| Признак | Характеристика при ОФМД |
|---|---|
| Ген | PABPN1, локализованный на 14-й хромосоме |
| Патогенная мутация | Экспансия тринуклеотидного повтора GCG в первом экзоне |
| Белковый эффект | Удлинение полиаланинового участка PABPN1, агрегация белка и формирование внутриядерных включений |
| Тип наследования | Преимущественно аутосомно-доминантный; описаны редкие аутосомно-рецессивные формы |
| Возраст манифестации | Чаще после 40 лет, с постепенным прогрессированием мышечной слабости |
| Ведущие симптомы | Птоз, дисфагия, слабость мышц языка и глотки, позднее — проксимальная слабость конечностей |
| Подтверждение диагноза | Выявление экспансии GCG в PABPN1 методом анализа повторов; морфологически возможны внутриядерные включения и вакуоли с ободком |
Лечение ОФМД направлено на уменьшение функциональных нарушений и профилактику осложнений дисфагии, включая аспирацию и недостаточность питания. Применяются коррекция консистенции пищи, логопедическая и нутритивная поддержка, а при выраженной дисфагии — хирургические или эндоскопические методы воздействия на крикофарингеальную мышцу. Для коррекции птоза в отдельных случаях рассматриваются хирургические методы, однако заболевание сохраняет прогрессирующий характер.