2) WFS1
3) COL11A1
4) GJB2
Правильный ответ — OPA1. Этот ген кодирует динаминоподобную ГТФазу внутренней мембраны митохондрий, участвующую в слиянии митохондрий, поддержании структуры крист и регуляции апоптоза. Патогенные варианты OPA1 нарушают митохондриальное окислительное фосфорилирование и энергетический обмен, поэтому особенно уязвимыми становятся ганглиозные клетки сетчатки, слуховые нейроны, мозжечковые структуры, периферические нервы и мышечная ткань.
Наиболее характерное проявление — двусторонняя прогрессирующая атрофия зрительных нервов, обычно начинающаяся в детском или молодом возрасте и сопровождающаяся снижением центральной остроты зрения, нарушением цветоощущения и центральными скотомами. При OPA1-ассоциированном синдроме DOA plus (dominant optic atrophy plus) к офтальмологическому фенотипу присоединяются нейросенсорная тугоухость, наружная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, периферическая нейропатия и миопатия. Тяжёлые ранние варианты заболевания могут формировать фенотип, близкий к синдрому Бера, с сочетанием атрофии зрительных нервов, атаксии, пирамидных и периферических неврологических симптомов.
В большинстве случаев заболевание наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и выраженной вариабельностью клинических проявлений; возможны также de novo-варианты и редкие бимодальные, или биаллельные, дефекты OPA1. Диагноз подтверждают выявлением патогенного варианта при секвенировании гена с анализом крупных делеций и дупликаций; отрицательный результат стандартного секвенирования не исключает необходимость исследования копийности. Дополнительное значение имеют оптическая когерентная томография с оценкой слоя нервных волокон сетчатки, исследование полей зрения, аудиометрия, электронейромиография и неврологическое обследование.
| Ген или состояние | Ведущие клинические признаки | Дифференциально-диагностическое значение |
|---|---|---|
| OPA1, DOA/DOA plus | Двусторонняя атрофия зрительных нервов, дисхроматопсия, центральные скотомы; при DOA plus — тугоухость, офтальмоплегия, атаксия, нейропатия, миопатия | Наиболее полно объясняет сочетание оптической атрофии с мультисистемной митохондриальной неврологической симптоматикой |
| WFS1, синдром Вольфрама | Оптическая атрофия, сахарный диабет, несахарный диабет, нейросенсорная тугоухость, урологические нарушения | Тугоухость и атрофия зрительных нервов возможны, но эндокринные проявления и отсутствие типичного DOA plus помогают отличить заболевание |
| GJB2 | Врожденная или ранняя двусторонняя нейросенсорная тугоухость | Обычно не вызывает атрофию зрительных нервов, атаксию, офтальмоплегию или миопатию; изолированное поражение слуха делает этот вариант менее вероятным |
| COL11A1, синдром Стиклера 2-го типа | Высокая миопия, витреоретинальные изменения, отслойка сетчатки, суставно-скелетные нарушения и тугоухость | Зрительные нарушения преимущественно связаны со структурной патологией глаза, а не с первичной атрофией зрительных нервов и митохондриальной нейропатией |
| MT-ND4 и другие митохондриальные гены, LHON | Подострая или последовательная потеря центрального зрения вследствие митохондриальной оптической нейропатии | При LHON обычно отсутствует полный комплекс DOA plus; важны характер начала, семейное материнское наследование и исследование митохондриальной ДНК |
| Подтверждение OPA1-ассоциированного заболевания | Патогенный или вероятно патогенный вариант OPA1, соответствующий фенотипу и классифицированный по стандартам ACMG/AMP | При необходимости применяют полноэкзомное или геномное секвенирование, анализ CNV и исследование других ядерных и митохондриальных генов |
| Функциональная оценка | ОСТ, периметрия, тесты цветоощущения, аудиометрия, электронейромиография, оценка координации и мышечной силы | Позволяет выявить субклинические экстраокулярные проявления и определить динамику заболевания у пациента и родственников |
При выявлении патогенного варианта OPA1 необходимо обследовать родственников с учётом возможной неполной пенетрантности и бессимптомного носительства. Наблюдение проводят мультидисциплинарно с участием офтальмолога, невролога, оториноларинголога-сурдолога и медицинского генетика. Специфическая терапия, полностью предотвращающая прогрессирование OPA1-ассоциированной оптической атрофии, не разработана, поэтому основное значение имеют ранняя реабилитация зрения и слуха, коррекция двигательных нарушений и генетическое консультирование. При медленно прогрессирующем снижении зрения и появлении неврологических симптомов особенно важны регулярная оценка зрительных функций и контроль слуха.