2) нарушением медь-транспортиующей ATФ-азы (+)
3) недостаточностью кислой оксидазы фитановой кислоты
4) недостаточностью кислой альфа глюкозидазы
Болезнь Менкеса обусловлена патогенными вариантами гена ATP7A, кодирующего медь-транспортирующую P-тип АТФ-азу. Дефект этого белка нарушает перенос меди через базолатеральную мембрану энтероцитов и её доставку в ткани, а также включение меди в состав медьсодержащих ферментов. В результате формируется системный дефицит меди при её патологическом накоплении в отдельных клетках, прежде всего в кишечнике и почках.
Недостаток меди нарушает активность лизилоксидазы, тирозиназы, дофамин-бета-гидроксилазы, цитохром-c-оксидазы и других купроферментов. Это приводит к дефекту созревания соединительной ткани и сосудов, нарушению пигментации и структуры волос, энергетического обмена и нейромедиаторных процессов. Типичны ранняя задержка психомоторного развития, гипотония, судороги, прогрессирующая энцефалопатия, гипопигментированные ломкие волосы с признаками pili torti и нередко трёхворсовой узловатой ломкости.
Диагностически значимы низкие концентрации меди и церулоплазмина в сыворотке с учётом возраста пациента, характерные изменения волос при микроскопии и выявление патогенного варианта ATP7A. У новорождённых биохимические показатели могут оставаться в пределах нормы, поэтому при семейном анамнезе или типичной клинической картине решающую роль играет молекулярно-генетическое исследование. Лечение проводят препаратами меди, чаще парентеральным медным гистидинатом; наибольшая эффективность возможна при начале терапии до формирования необратимого поражения нервной системы.
| Состояние | Основной молекулярный дефект | Лабораторные и метаболические признаки | Клинические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Болезнь Менкеса | Мутация ATP7A, нарушение транспорта меди | Снижены медь и церулоплазмин; нарушена активность купроферментов | Нейродегенерация, судороги, гипотония, ломкие витые волосы, дисплазия соединительной ткани |
| Синдром затылочных рогов | Более мягкий аллельный вариант ATP7A | Возможны умеренные нарушения обмена меди | Соединительнотканная дисплазия, экзостозы затылочной кости, суставная гипермобильность; неврологические проявления обычно легче |
| Болезнь Вильсона | Мутация ATP7B, дефект выведения меди с желчью | Накопление меди в печени и головном мозге, повышение медной нагрузки; церулоплазмин часто снижен | Гепатопатия, тремор и дистония, кольца Кайзера—Флейшера; это состояние перегрузки медью, а не её системного дефицита |
| Пероксисомальное заболевание, включая синдром Цельвегера | Нарушение биогенеза пероксисом, мутации генов семейства PEX | Дефицит плазмалогенов, накопление очень длинноцепочечных жирных кислот | Выраженная гипотония, судороги, краниофациальные аномалии, поражение печени и сетчатки |
| Болезнь Рефсума | Дефицит фитаноил-КоА-2-гидроксилазы, чаще мутации PHYH или PEX7 | Накопление фитановой кислоты в плазме и тканях | Пигментный ретинит, аносмия, периферическая полинейропатия, атаксия, ихтиоз |
| Болезнь Помпе | Дефицит лизосомной кислой альфа-глюкозидазы, мутации GAA | Накопление гликогена в лизосомах мышечных клеток | Мышечная гипотония и слабость, гипертрофическая кардиомиопатия у детей, дыхательная недостаточность |
Заболевание наследуется сцепленно с X-хромосомой и преимущественно проявляется у мальчиков; женщины чаще являются гетерозиготными носительницами. При установленном семейном случае показаны обследование родственников, медико-генетическое консультирование и пренатальная или преимплантационная диагностика. Раннее выявление патогенного варианта ATP7A позволяет своевременно начать введение меди и определить риск заболевания для будущих беременностей.