2) Свайера и нечувствительности к андрогенам
3) Денис – Дреша и Фрезье (+)
4) Шерешевского – Тернера
Сочетание нефропатии с нарушением развития половых желез характерно для WT1-ассоциированных синдромов — синдрома Денис–Дреша и синдрома Фрезье. Ген WT1, локализованный на 11p13, кодирует транскрипционный фактор, участвующий в формировании нефронов, дифференцировке подоцитов и развитии гонад. Поэтому его патогенные варианты могут одновременно вызывать первичное поражение клубочков и дисгенезию гонад у лиц с кариотипом 46,XY.
При синдроме Денис–Дреша ведущим морфологическим субстратом является диффузный мезангиальный склероз, который проявляется в раннем возрасте нефротическим синдромом, протеинурией и быстрым снижением функции почек. Для синдрома Фрезье более типичен вариант фокально-сегментарного гломерулосклероза с постепенным развитием протеинурии и хронической болезни почек. В основе синдрома Фрезье обычно лежат нарушения альтернативного сплайсинга WT1 в интроне 9 с изменением соотношения изоформ белка WT1, тогда как для синдрома Денис–Дреша характерны патогенные миссенс-варианты в экзонах 8–9.
Первичность клубочкового поражения подтверждается тем, что нефропатия обусловлена дефектом подоцитов и мезангиальных структур, а не вторичными гемодинамическими или воспалительными изменениями. При других состояниях из перечня, например при синдроме нечувствительности к андрогенам, причиной является патология рецептора андрогенов, а выраженная первичная гломерулопатия не является синдромообразующим признаком.
| Признак | Синдром Денис–Дреша | Синдром Фрезье | Другие состояния |
|---|---|---|---|
| Генетическая основа | Патогенные варианты WT1, чаще в экзонах 8–9 | Нарушение сплайсинга WT1, обычно в интроне 9 | При нечувствительности к андрогенам — варианты AR; при синдроме Шерешевского–Тернера — моносомия X или мозаицизм |
| Основное поражение клубочков | Диффузный мезангиальный склероз | Фокально-сегментарный гломерулосклероз | Первичная гломерулопатия не является типичным диагностическим признаком |
| Начало нефропатии | Обычно раннее детство | Чаще детский или подростковый возраст | Почечные аномалии при синдроме Тернера преимущественно структурные, а не клубочковые |
| Клинические проявления | Нефротический синдром, массивная протеинурия, быстро прогрессирующая почечная недостаточность | Протеинурия, артериальная гипертензия, постепенное формирование хронической болезни почек | При синдроме Свайера или нечувствительности к андрогенам ведущими являются признаки дисгенезии гонад или нарушения полового развития |
| Нарушение полового развития | Дисгенезия гонад у 46,XY, возможны неоднозначные наружные гениталии | Гонадная дисгенезия у 46,XY, обычно женский фенотип и недоразвитие матки | При полной нечувствительности к андрогенам — женский фенотип при 46,XY и отсутствие матки; при синдроме Свайера — недоразвитые дисгенетические гонады |
| Опухолевый риск | Высокий риск опухоли Вильмса и гонадобластомы | Особенно высок риск гонадобластомы и других опухолей дисгенетичных гонад | Риск опухоли гонад также повышен при синдроме Свайера, но не объясняет первичную гломерулопатию |
| Подтверждение диагноза | Исследование WT1, анализ мочи, оценка протеинурии, биопсия почки по показаниям | Исследование WT1 с анализом сплайсинговых вариантов, оценка функции почек и полового развития | Кариотипирование, исследование AR, SRY и других генов выбирают в зависимости от фенотипа |
Таким образом, правильный ответ определяется сочетанием ранней или прогрессирующей протеинурии с характерными морфологическими вариантами гломерулосклероза при нарушениях WT1. Подозрение на синдром Денис–Дреша или Фрезье требует молекулярно-генетического исследования, оценки кариотипа и обследования гонад. Ведение включает нефрологическое наблюдение, контроль артериального давления и протеинурии, а при терминальной почечной недостаточности — заместительную почечную терапию. Дисгенетичные гонады при высоком риске малигнизации подлежат своевременной хирургической тактике.