2) встречающиеся с частотой не менее 1% среди всех мутаций, приводящих к данному заболеванию (+)
3) уникальные для одной семьи
4) приводящие к легким формам заболевания
Мажорными мутациями называют патогенные варианты, которые встречаются с частотой не менее 1% среди всех генетических изменений, достоверно связанных с данным наследственным заболеванием. Речь идет о доле конкретного варианта в спектре болезнетворных мутаций, а не о частоте его носительства во всей популяции. Поэтому правильным является критерий, указанный во втором варианте.
Высокая частота мажорного варианта может быть обусловлена эффектом основателя, повышенной склонностью определенного участка гена к мутациям, большим размером функционально значимого домена или историческими особенностями популяции. Мажорная мутация не обязана вызывать наиболее тяжелое или наиболее легкое течение болезни: выраженность фенотипа определяется типом нарушения функции белка, дозой мутантного аллеля, сочетанием вариантов в генотипе, модифицирующими генами и факторами среды.
Выявление мажорных вариантов имеет практическое значение для молекулярной диагностики. Их целесообразно включать в первичную панель тестирования или исследовать методом таргетного анализа, особенно при наличии соответствующего клинического фенотипа и этнической принадлежности пациента. Однако отрицательный результат такого исследования не исключает заболевание, поскольку патогенный вариант может быть редким, уникальным для семьи или располагаться в участках гена, не охваченных выбранным методом.
| Категория варианта | Основной критерий | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Мажорный | Частота не менее 1% среди всех патогенных вариантов, вызывающих конкретное заболевание | Может быть объектом первичного таргетного поиска; часто выявляется в определенной популяции |
| Минорный, или редкий | Частота менее 1% в спектре болезнетворных вариантов данного заболевания | Нередко требует полного секвенирования гена или расширенной панели |
| Приватный | Уникальный вариант, выявленный в одной семье или у одного пациента | Нуждается в подтверждении патогенности по совокупности клинических, популяционных и функциональных данных |
| Основательский | Вариант, происходящий от общего предка и накопившийся в конкретной популяции | Может становиться мажорным в данной популяции, но оставаться редким в других |
| Горячая точка мутагенеза | Участок гена с повышенной частотой возникновения независимых мутаций | Объясняет повторное появление вариантов у неродственных пациентов |
| De novo | Возникает впервые в половой клетке родителя или на ранних этапах развития эмбриона | Может быть единственным патогенным вариантом в семье и не относится к мажорным только на основании происхождения |
Таким образом, термин мажорная характеризует прежде всего частотный профиль патогенного варианта, а не тяжесть клинических проявлений. Для интерпретации результата необходимо учитывать популяцию, в которой определяется частота, и корректно отделять ее от общей аллельной частоты в популяционных базах данных. При наследственных заболеваниях окончательное заключение основывается на совокупности молекулярных, клинических и семейно-генеалогических данных.