2) переходом клеток на субстратное фосфорилирование (+)
3) активацией глюконеогенеза
4) нарушением бета окисления жирных кислот
При дефектах дыхательной цепи митохондрий нарушается окислительное фосфорилирование — основной путь синтеза АТФ за счёт переноса электронов на кислород. В условиях энергетического дефицита клетки компенсаторно усиливают гликолиз, при котором АТФ образуется посредством субстратного фосфорилирования. Образующийся из глюкозы пируват восстанавливается до лактата; эта реакция регенерирует НАД+, необходимый для продолжения гликолиза, поэтому концентрация лактата в крови возрастает.
Гиперлактатемия при митохондриальных заболеваниях обусловлена не только повышенным образованием лактата, но и снижением его утилизации в окислительных реакциях, особенно в печени и мышцах. Часто выявляется лактатацидоз, а при поражении дыхательной цепи — увеличение соотношения лактат/пируват, обычно более 20–25, хотя показатель зависит от условий забора материала и тяжести состояния. Снижение активности лактатдегидрогеназы, напротив, препятствует образованию лактата, а активация глюконеогенеза преимущественно усиливает его потребление.
| Состояние | Основное метаболическое нарушение | Изменение лактата | Характерные диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Дефект дыхательной цепи митохондрий | Снижение окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ | Повышение, нередко с лактатацидозом | Увеличение соотношения лактат/пируват, мышечная слабость, судороги, энцефалопатия, непереносимость физической нагрузки |
| Тканевая гипоксия | Недостаточное поступление кислорода при сохранённой или вторично нарушенной функции митохондрий | Повышение за счёт анаэробного гликолиза | Шок, дыхательная недостаточность, тяжёлая анемия, гипоперфузия; диагностически важна связь с острым состоянием |
| Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса | Нарушение превращения пирувата в ацетил-КоА | Повышение | Высокий пируват, часто нормальное или умеренно повышенное соотношение лактат/пируват; ранняя энцефалопатия, задержка развития |
| Нарушение β-окисления жирных кислот | Невозможность эффективно использовать жирные кислоты как источник энергии | Не является ведущим постоянным признаком | Гипокетотическая гипогликемия, миопатия, рабдомиолиз, повышение ацилкарнитинов; лактацидоз возможен вторично |
| Дефицит лактатдегидрогеназы | Снижение превращения пирувата в лактат | Низкий или недостаточно повышающийся после нагрузки | Непереносимость интенсивной физической нагрузки, миалгии, миоглобинурия; не объясняет типичную гиперлактатемию |
| Активация глюконеогенеза | Использование лактата в цикле Кори для синтеза глюкозы | Скорее снижение или ограничение накопления | Механизм утилизации лактата, а не причина его первичного повышения; возможна гипергликемия при гормональной активации |
Повышенный лактат является важным, но неспецифичным признаком митохондриальной дисфункции и требует исключения гипоксии, сепсиса, лекарственных воздействий и наследственных дефектов обмена. Для подтверждения метаболического характера оценивают лактат и пируват в корректно взятом образце, кислотно-основное состояние, органические кислоты мочи, аминокислоты и профиль ацилкарнитинов. При сохраняющихся отклонениях показаны молекулярно-генетическое исследование и оценка органов-мишеней, включая неврологический, кардиологический и офтальмологический осмотр. Лечение направлено на поддержание энергетического обмена, коррекцию ацидоза и провоцирующих факторов, а при отдельных дефектах — на специфическую метаболическую терапию.