2) GAA
3) GBA
4) GLA
Болезнь Ниманна–Пика типа C — аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта неэтерифицированного холестерина и других липидов. Патогенные варианты примерно в 95% случаев выявляются в гене NPC1, кодирующем трансмембранный белок поздних эндосом и лизосом; значительно реже заболевание связано с вариантами гена NPC2, кодирующего лизосомный белок, связывающий холестерин. Поэтому среди представленных вариантов правильным является NPC1.
Для типа C характерно сочетание висцеральных и неврологических проявлений: неонатальный холестаз, гепатоспленомегалия, прогрессирующая атаксия, дизартрия, дистония, когнитивное снижение и вертикальный надъядерный парез взора. Важным клиническим признаком может быть геластическая катаплексия. Диагностика включает определение биомаркеров холестеринового обмена, прежде всего холестан-3β,5α,6β-триола и lyso-SM-509, а подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием NPC1 и NPC2.
Остальные указанные гены связаны с другими лизосомными болезнями накопления и не являются причиной болезни Ниманна–Пика типа C. GAA кодирует кислую α-глюкозидазу при болезни Помпе, GBA — β-глюкоцереброзидазу при болезни Гоше, а GLA — α-галактозидазу A при болезни Фабри. Болезни Ниманна–Пика типов A и B, напротив, обусловлены дефицитом кислой сфингомиелиназы вследствие патогенных вариантов в SMPD1.
| Состояние | Основной ген | Нарушенный процесс | Характерные признаки |
|---|---|---|---|
| Болезнь Ниманна–Пика типа C | NPC1, реже NPC2 | Транспорт холестерина из поздних эндосом и лизосом | Холестаз, спленомегалия, атаксия, вертикальный надъядерный парез взора |
| Болезнь Ниманна–Пика типов A и B | SMPD1 | Дефицит кислой сфингомиелиназы | Сфингомиелиновое накопление; висцеральная форма при типе B, раннее поражение ЦНС при типе A |
| Болезнь Гоше | GBA1 | Дефицит β-глюкоцереброзидазы | Гепатоспленомегалия, цитопении, костные кризы; клетки Гоше |
| Болезнь Помпе | GAA | Дефицит кислой α-глюкозидазы | Лизосомное накопление гликогена, гипотония и кардиомиопатия при инфантильной форме |
| Болезнь Фабри | GLA | Дефицит α-галактозидазы A | Ангиокератомы, акропарестезии, поражение почек и сердца; обычно X-сцепленное наследование |
| Биохимический скрининг при типе C | — | Выявление накопления холестерина и вторичных липидных маркеров | Повышение холестан-3β,5α,6β-триола, lyso-SM-509; результаты требуют подтверждения |
| Генетическое подтверждение типа C | NPC1/NPC2 | Идентификация патогенных вариантов в обеих аллелях | Подтверждает диагноз и позволяет провести обследование родственников и медико-генетическое консультирование |
Тип наследования болезни Ниманна–Пика типа C — аутосомно-рецессивный, поэтому заболевание манифестирует при наличии патогенных вариантов в обеих копиях соответствующего гена. Отсутствие выраженной гепатоспленомегалии не исключает диагноз, поскольку неврологическая форма может преобладать. При подтверждении заболевания рассматривают симптоматическую терапию и субстрат-редуцирующее лечение миглустатом, а ведение пациента осуществляет мультидисциплинарная команда. Выявление семейного варианта позволяет проводить каскадное обследование родственников и пренатальную либо преимплантационную диагностику.