2) XII
3) IX
4) VIII (+)
Гемофилия A обусловлена патогенными вариантами гена F8, расположенного в локусе Xq28 и кодирующего фактор свертывания VIII. Наследование обычно сцеплено с X-хромосомой и рецессивно, поэтому заболевание преимущественно проявляется у мужчин, тогда как женщины чаще являются гетерозиготными носительницами. Дефицит фактора VIII нарушает работу внутреннего теназного комплекса: фактор VIII служит кофактором активированного фактора IX и необходим для эффективной активации фактора X.
Недостаточное образование фактора Xa приводит к снижению генерации тромбина и формированию нестабильного фибринового сгустка. Для заболевания характерны глубокие кровоизлияния, гемартрозы, мышечные гематомы и длительное или отсроченное кровотечение после травм и операций; петехиальная сыпь для гемофилии не типична. В лабораторном исследовании выявляют изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных количестве тромбоцитов и протромбиновом времени, а активность фактора VIII снижена.
Подтверждение диагноза включает количественное определение активности фактора VIII, исследование уровня и функции фактора фон Виллебранда для дифференциации с болезнью фон Виллебранда, а также молекулярно-генетический анализ F8. У пациентов с гемофилией A могут выявляться точечные варианты, инверсии, делеции и другие изменения гена; наиболее известна инверсия интрона 22. Тяжесть болезни определяется остаточной активностью фактора VIII и коррелирует с частотой спонтанных кровотечений.
| Признак | Гемофилия A | Гемофилия B | Болезнь фон Виллебранда |
|---|---|---|---|
| Генетический дефект | Патогенный вариант в F8 | Патогенный вариант в F9 | Патогенный вариант в VWF |
| Дефицитный белок | Фактор VIII | Фактор IX | Фактор фон Виллебранда; вторично может снижаться фактор VIII |
| Типичный тип наследования | Х-сцепленное рецессивное | Х-сцепленное рецессивное | Чаще аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное |
| Основной клинический фенотип | Гемартрозы, глубокие гематомы, послеоперационные кровотечения | Сходный с гемофилией A | Чаще слизисто-кожные кровотечения, носовые кровотечения, меноррагии |
| Активированное частичное тромбопластиновое время | Удлинено при значимом дефиците фактора VIII | Удлинено при значимом дефиците фактора IX | Нормальное или удлинено при выраженном снижении фактора VIII |
| Ключевое подтверждающее исследование | Определение активности фактора VIII и анализ F8 | Определение активности фактора IX и анализ F9 | Определение антигена и активности фактора фон Виллебранда |
| Тяжесть гемофилии A по активности фактора VIII | Тяжелая: <1%; среднетяжелая: 1–5%; легкая: >5–<40% | Классифицируется аналогично по активности фактора IX | Оценивается по типу заболевания и выраженности дефекта гемостаза |
Основой лечения гемофилии A является заместительная терапия рекомбинантным или плазменным фактором VIII, применяемая эпизодически или профилактически. Для профилактики кровотечений также используют эмицизумаб — биспецифическое антитело, функционально имитирующее действие фактора VIII в теназном комплексе. При недостаточном ответе на терапию необходимо исключать ингибиторы к фактору VIII с помощью теста Bethesda. Генетическое консультирование и обследование родственников имеют значение для оценки риска рождения больных детей и выявления носительства.