2) коэффициент инбридинга (+)
3) наличие больных родственников
4) возраст супругов
Кровное родство супругов повышает вероятность того, что оба являются носителями одной и той же редкой патогенной аллели, унаследованной от общего предка. Это особенно важно для аутосомно-рецессивных заболеваний: при совпадении патологических вариантов у обоих родителей ребенок может получить две копии мутантного гена и заболеть. Коэффициент инбридинга (F) количественно отражает вероятность того, что две аллели в одном локусе у будущего ребенка идентичны по происхождению, то есть унаследованы от общего предка.
При неизвестном носительстве риск аутосомно-рецессивного заболевания можно ориентировочно описать формулой q² + Fpq, где q — частота патологической аллели, а p — частота нормальной аллели в популяции. Таким образом, F увеличивает вероятность гомозиготного состояния по редкому варианту по сравнению с неродственными супругами. Если оба родителя уже подтвержденно являются носителями патогенного варианта в одном гене, риск заболевания для каждой беременности составляет 25% и определяется закономерностями аутосомно-рецессивного наследования, а не самим фактом родства.
Значение F рассчитывают по родословной, поэтому оно зависит от степени родства и наличия нескольких общих предков. Частота конкретного заболевания, сведения о больных родственниках и этническое происхождение также используются в генетическом консультировании, но коэффициент инбридинга является специальным показателем, непосредственно характеризующим дополнительный риск, связанный с кровнородственным браком. Возраст супругов преимущественно влияет на риск хромосомных аномалий и новых мутаций, а не является основным показателем риска рецессивной патологии при консanguинности.
| Родство родителей | Коэффициент F | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Неродственные супруги | 0 | Отсутствует дополнительный риск, обусловленный известным общим предком; сохраняется популяционный риск. |
| Троюродные родственники | 1/64 (около 1,6%) | Небольшое увеличение вероятности наследования одинаковых по происхождению рецессивных аллелей. |
| Двоюродные брат и сестра | 1/16 (6,25%) | Наиболее частый вариант клинически значимого кровного родства; возрастает вероятность аутосомно-рецессивных заболеваний. |
| Единоутробные или единокровные брат и сестра | 1/8 (12,5%) | Более высокая вероятность общего происхождения аллелей по сравнению с двоюродным родством. |
| Дядя и племянница либо тетя и племянник | 1/8 (12,5%) | Выраженное увеличение вероятности гомозиготности по редким патогенным вариантам. |
| Двойные двоюродные родственники | 1/8 (12,5%) | Общие предки имеются по двум семейным линиям, поэтому F выше, чем при обычном двоюродном родстве. |
| Родные брат и сестра либо родитель и ребенок | 1/4 (25%) | Максимально высокий коэффициент среди указанных вариантов; риск многочисленных рецессивных болезней существенно возрастает. |
Коэффициент инбридинга не равен вероятности рождения больного ребенка и не позволяет определить риск конкретного заболевания без учета его частоты и типа наследования. При наличии больного родственника или известного семейного варианта приоритет имеют анализ родословной, молекулярно-генетическое исследование и каскадное тестирование носителей. Для супругов с кровным родством целесообразны медико-генетическое консультирование и обсуждение расширенного скрининга носительства. Если у обоих выявлен патогенный вариант в одном гене, возможны пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика.