2) PEX2
3) PEX1 (+)
4) PEX5
Синдром Цельвегера относится к расстройствам биогенеза пероксисом спектра Цельвегера и наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частой молекулярной причиной являются биаллельные патогенные варианты гена PEX1, кодирующего пероксин-1 — АТФазу семейства AAA, необходимую для нормального формирования и функционирования пероксисом. Пероксин-1 совместно с пероксином-6 обеспечивает извлечение и рециклинг рецептора PEX5 после доставки белков в пероксисомальный матрикс.
При дефекте PEX1 нарушается импорт матриксных ферментов, поэтому пероксисомы утрачивают способность полноценно осуществлять β-окисление жирных кислот с очень длинной цепью, α-окисление фитановой кислоты, синтез плазмалогенов и начальные этапы образования желчных кислот. Метаболические нарушения приводят к поражению центральной нервной системы, печени, почек, органа зрения и слуха. Для тяжёлого фенотипа характерны выраженная неонатальная гипотония, судороги, нарушения нейрональной миграции, черепно-лицевой дисморфизм, гепатомегалия, холестаз и ранняя задержка психомоторного развития.
Лабораторная диагностика основывается на выявлении повышения концентрации жирных кислот с очень длинной цепью, прежде всего C26:0, увеличения отношений C26:0/C22:0 и C24:0/C22:0, накопления промежуточных метаболитов желчных кислот и снижения содержания плазмалогенов. Диагноз подтверждают обнаружением патогенных вариантов в обеих копиях одного из генов PEX; при типичной клинико-биохимической картине исследование PEX1 имеет наибольшую диагностическую результативность.
| Ген или диагностический признак | Функция либо ассоциация | Значение для дифференциальной диагностики |
|---|---|---|
| PEX1 | Кодирует AAA-АТФазу, участвующую в рециклинге рецептора PEX5 | Наиболее частая генетическая причина расстройств спектра Цельвегера |
| PEX5 | Кодирует цитозольный рецептор белков с сигналом импорта PTS1 | Может вызывать сходный спектр, но патогенные варианты встречаются существенно реже |
| PEX2 | Участвует в убиквитинировании и переработке рецепторов пероксисомального импорта | Редкая причина нарушения биогенеза пероксисом с клинически сходным фенотипом |
| PEX7 | Является рецептором белков с сигналом импорта PTS2 | Типично связан с ризомелической точечной хондродисплазией 1-го типа, а не с классическим синдромом Цельвегера |
| Жирные кислоты с очень длинной цепью | Повышаются вследствие недостаточности пероксисомального β-окисления | Основной биохимический маркер расстройств биогенеза пероксисом |
| Плазмалогены | Синтезируются при участии пероксисомальных ферментов | Снижение подтверждает генерализованную пероксисомальную дисфункцию |
| Молекулярно-генетическое исследование | Выявляет биаллельные патогенные варианты в генах PEX | Подтверждает диагноз и позволяет провести семейное генетическое консультирование |
Тяжесть заболевания зависит от остаточной активности мутантного белка: варианты с полной утратой функции обычно вызывают ранний тяжёлый фенотип, тогда как гипоморфные варианты могут проявляться более поздними и менее выраженными формами. Специфическая этиотропная терапия пока ограничена, поэтому лечение направлено на коррекцию питания, печёночной дисфункции, судорог, нарушений слуха и зрения. Родителям больного ребёнка показано медико-генетическое консультирование, поскольку риск повторного рождения больного ребёнка при аутосомно-рецессивном наследовании составляет 25% для каждой беременности. Возможны пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика при известных семейных вариантах.