2) аланина и пролина
3) изолейцина и лейцина
4) лизина и цитруллина
Тирозинемия типа I — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), фермента заключительного этапа катаболизма тирозина. Блок метаболического пути приводит к накоплению тирозина и его токсичных промежуточных продуктов — фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата и сукцинилацетона. Поэтому повышение концентрации тирозина является прямым следствием ферментного дефекта.
Гиперметионинемия при данном заболевании формируется преимущественно вторично, вследствие тяжелого поражения печени и снижения ее способности утилизировать метионин. Сочетание повышенных концентраций тирозина и метионина характерно для выраженной печеночной дисфункции при тирозинемии типа I, однако наиболее специфичным биохимическим маркером заболевания считается сукцинилацетон в крови или моче. Накопление токсичных метаболитов вызывает прогрессирующую печеночную недостаточность, почечную тубулопатию с синдромом Фанкони, рахит и эпизоды болезненной периферической нейропатии.
Подтверждение диагноза основывается на выявлении сукцинилацетона, определении аминокислотного профиля и обнаружении патогенных вариантов гена FAH. Для лечения применяют нитизинон, блокирующий образование токсичных метаболитов выше места дефекта, в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина. При терминальной печеночной недостаточности или высоком риске гепатоцеллюлярной карциномы рассматривают трансплантацию печени.
| Состояние | Ферментный дефект | Биохимический профиль | Ключевые клинические признаки |
|---|---|---|---|
| Тирозинемия типа I | Дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, FAH | Повышение тирозина и часто метионина; сукцинилацетон в крови и моче | Печеночная недостаточность, почечная тубулопатия, неврологические кризы, риск гепатоцеллюлярной карциномы |
| Тирозинемия типа II | Дефицит тирозинаминотрансферазы, TAT | Выраженная гипертирозинемия; сукцинилацетон отсутствует | Кератит, болезненные роговичные поражения, гиперкератоз ладоней и подошв |
| Тирозинемия типа III | Дефицит 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, HPD | Повышение тирозина и его метаболитов; сукцинилацетон отсутствует | Редкая форма с преимущественно неврологическими и когнитивными нарушениями |
| Транзиторная неонатальная гипертирозинемия | Функциональная незрелость ферментов катаболизма тирозина | Умеренное повышение тирозина, обычно без сукцинилацетона | Чаще у недоношенных; состояние обычно временное и регрессирует при коррекции питания |
| Приобретенная гипертирозинемия при болезнях печени | Наследственного дефекта катаболизма тирозина нет | Возможны повышение тирозина и метионина; сукцинилацетон не определяется | Связь с циррозом, острой печеночной недостаточностью или холестазом |
| Нормальный метаболизм тирозина | Ферментные системы сохранены | Нормальные уровни тирозина, метионина и сукцинилацетона | Отсутствуют специфические признаки наследственной тирозинемии |
В неонатальном скрининге определение сукцинилацетона имеет большую диагностическую ценность, чем изолированное измерение тирозина. На фоне нитизинона концентрация тирозина может дополнительно возрастать, поэтому необходимы регулярный контроль аминокислотного профиля и коррекция белкового рациона. Раннее начало терапии существенно снижает риск необратимого поражения печени, почек и нервной системы.