2) патогенные варианты гена SRD5A2
3) делеции и патогенные варианты гена SRY
4) субмикроскопические транслокации фрагмента Y-хромосомы, содержащие ген SRY (+)
Правильный ответ: субмикроскопические транслокации фрагмента Y-хромосомы, содержащие ген SRY. Синдром де ля Шапелля, или 46,XX-тестикулярное нарушение формирования пола, обычно возникает при переносе участка короткого плеча Y-хромосомы с геном SRY на X-хромосому в процессе мейоза у отца. Ген SRY кодирует фактор, запускающий дифференцировку первичной гонады в яичко через активацию каскада, включающего SOX9. Такой фрагмент Y-хромосомы часто имеет микроскопически малый размер и не выявляется при стандартном кариотипировании.
При наличии функционального SRY у пациента с кариотипом 46,XX формируются яички, клетки Сертоли синтезируют антимюллеров гормон, а клетки Лейдига — тестостерон. Поэтому наружные половые органы обычно имеют мужское строение, однако яички, как правило, гипоплазированы, сперматогенез отсутствует, а в пубертате возможны гинекомастия и недостаточная вирилизация. Типичный диагностический признак — кариотип 46,XX в сочетании с выявлением последовательности SRY методом FISH или ПЦР; при обычном цитогенетическом исследовании транслокация может быть не видна.
Патогенные варианты AR характерны для синдрома нечувствительности к андрогенам у лиц 46,XY, а нарушения SRD5A2 приводят к дефициту 5α-редуктазы и недостаточному образованию дигидротестостерона. Делеции или инактивирующие варианты SRY, напротив, могут вызывать 46,XY-овариальную дисгенезию, или синдром Свайера, при котором яички не формируются. Редкие SRY-негативные варианты 46,XX-тестикулярного DSD связаны с нарушениями других генов регуляторного каскада, прежде всего с изменением дозы или активности SOX9.
| Состояние | Кариотип | Основной генетический механизм | Гонады и фенотип | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|---|
| Синдром де ля Шапелля | 46,XX | Транслокация участка Y-хромосомы с функциональным SRY, чаще на X-хромосому | Тестикулярная ткань; обычно мужской фенотип, бесплодие, возможна гинекомастия | Выявление SRY при FISH/ПЦР при отсутствии полноценной Y-хромосомы |
| 46,XX-тестикулярный DSD, SRY-негативный вариант | 46,XX | Дупликация или регуляторные нарушения SOX9, реже изменения других генов тестис-детерминирующего каскада | Тестикулярная дифференцировка различной степени; клиническая вариабельность | SRY не выявляется; требуется молекулярное исследование панели генов DSD |
| Синдром Свайера | 46,XY | Делеция или патогенный вариант SRY либо другого гена формирования яичка | Дисгенетические стрековые гонады, женский фенотип, матка сохранена | Отсутствие спонтанного пубертата, гипергонадотропный гипогонадизм |
| Синдром нечувствительности к андрогенам | 46,XY | Патогенный вариант гена рецептора андрогенов AR | Яички присутствуют; при полной форме — женский фенотип, матка отсутствует | Нарушение действия тестостерона при сохранённом синтезе андрогенов |
| Дефицит 5α-редуктазы | 46,XY | Патогенный вариант SRD5A2, нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон | Недостаточная маскулинизация наружных половых органов; возможна вирилизация в пубертате | Сниженное соотношение дигидротестостерон/тестостерон |
| Овотестикулярный DSD | Чаще 46,XX; возможны 46,XY и мозаицизм | Нарушение дифференцировки гонад, иногда с участием мозаицизма или химеризма | Одновременное наличие ткани яичка и яичника | Гистологическое подтверждение овотестиса или раздельной гонадной ткани |
Подтверждение синдрома требует сочетания цитогенетического и молекулярно-генетического исследований: кариотипирования, анализа SRY методом FISH или ПЦР, а при отрицательном результате — хромосомного микроматричного анализа или секвенирования панели генов DSD. Отсутствие длинного плеча Y-хромосомы объясняет невозможность сперматогенеза, поскольку на нём расположены гены регионов AZF. Ведение пациентов включает оценку гормонального статуса, строения и функции гонад, индивидуальное решение о заместительной терапии и хирургической тактике, а также генетическое консультирование.