2) 45
3) 7
4) 20
Правильный ответ — 95%. У примерно 95% пациентов с проксимальной спинальной мышечной атрофией выявляется биаллельная потеря функции гена SMN1, чаще всего в виде гомозиготной делеции экзона 7, обычно сочетающейся с делецией экзона 8. У остальных больных, приблизительно у 5%, встречается компаундная гетерозиготность: делеция одного аллеля сочетается с патогенным точечным вариантом или небольшой инсерцией/делецией в другом аллеле.
Ген SMN1, расположенный в локусе 5q13.2, кодирует белок SMN, необходимый для сборки комплексов snRNP и нормального процессинга РНК. Его выраженный дефицит приводит к дегенерации альфа-мотонейронов передних рогов спинного мозга, что проявляется симметричной проксимальной мышечной слабостью, гипотонией, снижением или выпадением сухожильных рефлексов и мышечными атрофиями при сохранной чувствительности. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Первичным методом подтверждения диагноза является количественный анализ дозы экзона 7 SMN1 методом MLPA, количественной ПЦР или аналогичной технологией. При выявлении отсутствия обеих копий экзона 7 диагноз генетически подтверждается; если обнаружена только одна отсутствующая копия, необходимо секвенирование второй копии для поиска точечной мутации. Дополнительно определяют число копий SMN2: этот ген частично компенсирует дефицит SMN, поэтому большее число его копий обычно связано с более поздним началом и менее тяжелым течением, хотя не позволяет абсолютно точно предсказать фенотип.
| Форма проксимальной СМА | Возраст начала и двигательный максимум | Связь с числом копий SMN2 |
|---|---|---|
| Тип 0 | Пренатальное или неонатальное начало; выраженная гипотония, слабость, дыхательная недостаточность с первых дней жизни | Обычно 1 копия; крайне тяжелое течение |
| Тип I, болезнь Верднига—Гоффманна | Начало до 6 месяцев; ребенок не приобретает самостоятельное сидение | Чаще 1–2 копии; тяжелое поражение дыхательной мускулатуры и бульбарных функций |
| Тип II, промежуточная форма | Начало примерно в 6–18 месяцев; самостоятельное сидение возможно, ходьба обычно отсутствует | Чаще 2–3 копии; выраженная аксиальная и проксимальная слабость, контрактуры и сколиоз |
| Тип III, болезнь Кугельберга—Веландера | Начало после 18 месяцев; самостоятельная ходьба первоначально сохраняется | Обычно 3–4 копии; течение более медленное, возможна утрата навыка ходьбы |
| Тип IV, взрослая форма | Дебют во взрослом возрасте; ходьба сохраняется, слабость прогрессирует медленно | Чаще 4 и более копий; наиболее мягкий фенотип |
| Молекулярное подтверждение | Отсутствие экзона 7 SMN1 на обеих аллелях; экзон 8 часто удален одновременно | При одной выявленной делеции требуется секвенирование SMN1 для поиска второй мутации |
| Ключевые клинические признаки | Проксимальная слабость, фасцикуляции языка, арефлексия, отсутствие чувствительных нарушений | Отличают СМА от преимущественно миопатических и периферических нейропатий |
Таким образом, число 95% отражает преимущественную роль гомозиготной делеции в структуре молекулярных дефектов при проксимальной СМА. Наиболее надежным первичным маркером является отсутствие экзона 7 SMN1, а не только экзона 8. Раннее генетическое подтверждение имеет принципиальное значение, поскольку патогенетическая терапия наиболее эффективна до формирования необратимой утраты мотонейронов. К современным вариантам лечения относятся препараты, повышающие продукцию полноразмерного SMN, и генозаместительная терапия.