2) заболеваний, вызванных геномными мутациями
3) полигенных наследственных заболеваний
4) моногенных наследственных заболеваний (+)
Моногенные наследственные заболевания обусловлены патогенным вариантом одного гена, поэтому потенциально имеют конкретную молекулярную мишень для редактирования. Системы CRISPR–Cas, а также технологии base editing и prime editing позволяют целенаправленно разрезать ДНК или заменять отдельные нуклеотиды в клетках пациента. При этом может быть исправлен причинный вариант, удалён патологический фрагмент либо активирован компенсаторный ген, что устраняет или существенно блокирует первичный патогенетический механизм заболевания.
Наиболее клинически значимый пример — редактирование аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при серповидноклеточной болезни и трансфузионно-зависимой β-талассемии. В одобренной технологии CRISPR/Cas9 модифицируется энхансер гена BCL11A, вследствие чего повышается синтез фетального гемоглобина и уменьшается проявление дефекта β-глобина. Таким образом, редактирование не всегда означает непосредственную замену мутантного гена: достаточно восстановить его функцию или компенсировать нарушенный метаболический путь.
При хромосомных перестройках и геномных мутациях необходимо безопасно изменить крупные участки ДНК, число хромосом или копий генов во множестве клеток, что пока технически ограничено и сопряжено с риском структурных нарушений. Полигенные заболевания зависят от совокупного эффекта многочисленных вариантов и факторов среды, поэтому единой мишени для устранения причины обычно нет. Современные клинические протоколы относятся преимущественно к соматическому редактированию; редактирование зародышевой линии не является принятой лечебной практикой.
| Группа заболеваний | Молекулярная основа | Возможная стратегия редактирования | Современная оценка применимости |
|---|---|---|---|
| Моногенные заболевания с точечной заменой | Патогенный вариант в одном гене, подтверждённый молекулярно-генетическим исследованием | Точная замена нуклеотида с помощью base editing, prime editing или направленной репарации | Перспективно; клиническое применение возможно для отдельных нозологий |
| Моногенные заболевания с потерей функции | Недостаток или отсутствие функционального белка | Коррекция аллеля, вставка функциональной последовательности или активация компенсаторного гена | Наиболее близкая к клинической реализации группа; пример — редактирование регуляторного участка BCL11A |
| Хромосомные перестройки | Транслокации, инверсии, делеции или дупликации крупных участков хромосом | Одновременное точное восстановление нескольких разрывов ДНК | В основном экспериментально; высок риск ошибочной репарации и хромосомной нестабильности |
| Геномные мутации | Изменение числа хромосом или их копий, например анеуплоидия | Нормализация хромосомного набора во всех поражённых клетках | В настоящее время практически недоступно как системный метод лечения |
| Полигенные наследственные заболевания | Совокупное действие вариантов многих генов и факторов окружающей среды | Теоретически — множественное редактирование генома | Не применяется для устранения причины из-за отсутствия единой мишени и высокой сложности прогноза эффекта |
| Редактирование зародышевой линии | Изменение генома эмбриона или половых клеток с потенциальной передачей потомству | Коррекция патогенного варианта до формирования тканей организма | Не является стандартным клиническим лечением вследствие серьёзных этических, правовых и биологических ограничений |
Следовательно, правильный ответ относится к моногенным заболеваниям, поскольку именно при них причинный дефект локализован в одном гене и может быть адресно изменён. Реальная эффективность зависит от типа варианта, доступности поражённых клеток, доставки редактора и возможности получить достаточную долю исправленных клеток. Перед лечением требуется подтверждение патогенности варианта и оценка риска внецелевых изменений. Геномное редактирование пока является высокоспециализированным методом для ограниченного круга заболеваний, а не универсальным способом лечения наследственной патологии.