2) EYA1 (+)
3) SLITRK6
4) WFS1
Ген EYA1 является одним из основных генов бранхио-ото-ренального спектра (BOR-синдрома). Он кодирует транскрипционный коактиватор и фосфатазу, взаимодействующую с белками семейства SIX, прежде всего SIX1. Комплекс EYA1–SIX1 регулирует эмбриональное развитие жаберных дуг, наружного и внутреннего уха, а также почек; гетерозиготные патогенные варианты EYA1, чаще приводящие к гаплонедостаточности, наследуются преимущественно аутосомно-доминантно.
Клинический фенотип отличается выраженной вариабельностью. Наиболее характерны аномалии второй жаберной дуги с кистами или свищами шеи, преаурикулярные ямки и кожные выросты, пороки развития ушной раковины, кондуктивная, сенсоневральная либо смешанная тугоухость. Поражение почек варьирует от гипоплазии, дисплазии и эктопии до односторонней или двусторонней агенезии и хронической болезни почек. Именно сочетание краниофациальных, слуховых и почечных нарушений делает обнаружение патогенного варианта EYA1 диагностически значимым.
Диагноз устанавливают по клиническим критериям и подтверждают молекулярно-генетическим исследованием: секвенированием EYA1 с анализом делеций и дупликаций; при отрицательном результате исследуют, в частности, SIX1. В строгой номенклатуре бранхио-окуло-лицевой синдром связан преимущественно с TFAP2A, тогда как сочетание жаберных, ушных и почечных аномалий соответствует BOR-спектру и объясняет правильность выбора EYA1.
| Диагностический признак | Типичные проявления | Значение для BOR-спектра |
|---|---|---|
| Аномалии жаберных дуг | Боковые кисты и свищи шеи, дефекты тканей по ходу второй жаберной дуги | Большой клинический критерий; отражает нарушение развития глоточных дуг |
| Преаурикулярные изменения | Ямки, синусы, кожные выросты перед ушной раковиной | Частый большой или малый критерий в зависимости от выраженности и классификации |
| Пороки уха и слуха | Микротия, деформация ушной раковины, атрезия слухового прохода, кондуктивная или сенсоневральная тугоухость | Один из наиболее постоянных компонентов; необходимы отоскопия и тональная аудиометрия |
| Почечные аномалии | Гипоплазия, дисплазия, эктопия, удвоение, агенезия почки, пузырно-мочеточниковый рефлюкс | Определяют риск артериальной гипертензии и хронической болезни почек; показано УЗИ почек |
| Малые клинические критерии | Асимметрия лица, аномалии нёба, дополнительные преаурикулярные образования | Усиливают диагностическую вероятность при сочетании с большими критериями |
| Клиническое подтверждение | Обычно учитывают не менее трёх больших критериев либо сочетание двух больших и двух малых; значим также один большой критерий при наличии больного родственника первой степени | Позволяет предположить BOR-спектр до получения результата генетического тестирования |
| Дифференциальная диагностика | TFAP2A — бранхио-окуло-лицевой синдром с глазными, кожными и расщелинными аномалиями; OPA1 — наследственная оптическая атрофия; WFS1 — синдром Вольфрама | Сочетание жаберных, ушных и почечных признаков в пользу EYA1/SIX1, а не указанных альтернатив |
При выявлении варианта в EYA1 необходим клинический скрининг родственников, поскольку проявления и их тяжесть внутри одной семьи могут существенно различаться. Наблюдение включает регулярную оценку слуха, осмотры оториноларинголога, измерение артериального давления, общий анализ мочи и контроль функции почек. При подтвержденном заболевании проводится медико-генетическое консультирование с обсуждением 50% риска передачи варианта потомству. Пренатальная диагностика возможна при предварительно установленном семейном патогенном варианте.