2) протяженные делеции около 57-kb (+)
3) делеции одного нуклеотида
4) нонсенс мутации
Цистиноз — аутосомно-рецессивное лизосомное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена CTNS, кодирующего белок цистиносин — транспортер цистина из лизосом. Наиболее частым вариантом в популяциях североевропейского происхождения является протяжённая делеция размером около 57 kb. Это типичный основательский вариант, приводящий к утрате значительной части гена, нарушению синтеза функционального цистиносина и накоплению цистина в лизосомах.
Патологическое накопление цистина повреждает прежде всего клетки проксимальных канальцев почек, вызывая синдром Фанкони с потерей глюкозы, фосфатов, бикарбоната, аминокислот и низкомолекулярных белков с мочой. Для инфантильной нефропатической формы также характерны задержка роста, полиурия, жажда, метаболический ацидоз, кристаллы цистина в роговице и прогрессирование хронической болезни почек. Диагноз подтверждают повышением содержания цистина в лейкоцитах и выявлением патогенных вариантов CTNS методом молекулярно-генетического исследования.
Миссенс-, нонсенс-варианты и небольшие делеции одного нуклеотида также могут вызывать цистиноз, однако совокупно не являются наиболее частым единичным дефектом. Нонсенс-мутации формируют преждевременный стоп-кодон, а однонуклеотидные делеции обычно вызывают сдвиг рамки считывания; их частота зависит от этнической группы и конкретной популяции. Поэтому в формулировке тестового задания правильным является вариант с протяжённой делецией около 57 kb.
| Генетический вариант или признак | Молекулярный механизм | Клиническое и диагностическое значение |
|---|---|---|
| Делеция около 57 kb в CTNS | Удаление значительного участка гена, включая первые экзоны; потеря функции цистиносина | Наиболее частый вариант, особенно в популяциях североевропейского происхождения; выявляется при анализе числа копий и структурных перестроек |
| Миссенс-мутация | Замена одной аминокислоты может нарушать структуру, внутриклеточную локализацию или транспортную функцию белка | Патогенность требует оценки по базам данных, функциональным данным и критериям интерпретации вариантов |
| Нонсенс-мутация | Появление преждевременного стоп-кодона и образование укороченного нефункционального белка либо деградация матричной РНК | Чаще соответствует потере функции; может быть причиной тяжёлого фенотипа при наличии второго патогенного аллеля |
| Делеция одного нуклеотида | Сдвиг рамки считывания с последующим преждевременным прекращением трансляции | Патогенный вариант; не является наиболее частым дефектом CTNS в общей популяции |
| Наследование | Аутосомно-рецессивный тип; заболевание развивается при патогенных вариантах в обоих аллелях | При носительстве обоими родителями риск для каждого ребёнка составляет 25% |
| Биохимический маркер | Накопление цистина внутри лейкоцитов вследствие нарушения его выхода из лизосом | Повышенное содержание лейкоцитарного цистина — ключевой лабораторный критерий подтверждения цистиноза |
| Основной принцип лечения | Снижение внутриклеточного цистина с помощью цистеамина | Раннее назначение цистеамина замедляет поражение почек и других органов; дополнительно проводят заместительную терапию при синдроме Фанкони |
Молекулярное исследование целесообразно начинать с поиска частой 57-kb делеции, особенно при соответствующем этническом происхождении пациента. При отрицательном результате требуется секвенирование кодирующих областей CTNS с последующим анализом крупных перестроек, если это не входит в используемую панель. Выраженность заболевания зависит от типа и сочетания аллельных вариантов, однако клиническая классификация также учитывает возраст дебюта и степень поражения органов. Наиболее раннее выявление и начало терапии цистеамином имеют принципиальное значение для сохранения функции почек и профилактики системных осложнений.