2) аутосомно-рецессивному
3) X-сцепленному (+)
4) аутосомно-доминантному
Синдром Аарскога—Скотта, или фациогенитальная дисплазия, в классической молекулярно подтверждённой форме наследуется по X-сцепленному типу, чаще описываемому как X-сцепленный рецессивный. Заболевание обусловлено патогенными вариантами гена FGD1, расположенного на X-хромосоме. Поэтому наиболее выраженный фенотип обычно наблюдается у гемизиготных мужчин, имеющих единственную X-хромосому с патогенным вариантом.
Белок FGD1 является фактором обмена гуаниновых нуклеотидов и регулирует активность малой ГТФазы CDC42, участвующей в организации актинового цитоскелета, клеточной миграции и формировании тканей в эмбриогенезе. Нарушение этого сигнального пути приводит к характерному сочетанию черепно-лицевых, скелетных и урогенитальных аномалий: гипертелоризму, брахидактилии, клинодактилии, низкорослости и шалевидной мошонке. Последний признак считается одним из наиболее специфичных клинических проявлений синдрома у мальчиков.
У гетерозиготных женщин проявления нередко отсутствуют либо ограничиваются гипертелоризмом, характерной линией роста волос и лёгкими изменениями кистей, что связано с наличием второй нормальной X-хромосомы и вариабельной инактивацией X-хромосом. Женщина-носительница передаёт патогенный вариант каждому ребёнку с вероятностью 50%; унаследовавшие его сыновья обычно имеют клинические признаки, а дочери становятся носительницами с возможным мягким фенотипом. Мультифакториальный, аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы не соответствуют установленному механизму FGD1-ассоциированного синдрома Аарскога—Скотта.
| Состояние | Перекрывающиеся признаки | Признаки, помогающие дифференцировать |
|---|---|---|
| Синдром Аарскога—Скотта | Низкорослость, гипертелоризм, короткие кисти, генитальные аномалии | Шалевидная мошонка, межпальцевые перепонки, клинодактилия, гиперразгибание межфаланговых суставов; патогенный вариант FGD1 |
| Синдром Нунан | Низкорослость, гипертелоризм, птоз, низко расположенные ушные раковины | Крыловидные складки шеи, стеноз клапана лёгочной артерии или гипертрофическая кардиомиопатия; заболевания сигнального пути RAS/MAPK |
| Синдром Робинова | Гипертелоризм, короткие конечности, гипоплазия наружных половых органов | Мезомелическое укорочение конечностей, аномалии позвонков и рёбер, выраженный лицевой фенотип плода |
| Синдром Опитца G/BBB | Гипертелоризм, крипторхизм или гипоспадия | Ларинго-трахеопищеводные дефекты, расщелины губы или нёба, нарушения глотания и дыхания; при X-сцепленной форме исследуют MID1 |
| Наследственная остеодистрофия Олбрайта | Низкорослость, брахидактилия, округлые черты лица | Укорочение IV–V пястных костей, подкожные оссификаты и при псевдогипопаратиреозе — гипокальциемия, гиперфосфатемия и резистентность к паратгормону |
| SHORT-синдром | Задержка роста, треугольное лицо, гипоплазия средней зоны лица | Липодистрофия, инсулинорезистентность, задержка прорезывания зубов и аномалия Ригера; патогенные варианты PIK3R1 |
Диагноз первоначально предполагают по сочетанию характерного лицевого фенотипа, изменений кистей и стоп, низкорослости и урогенитальных аномалий. Выявление патогенного или вероятно патогенного варианта FGD1 подтверждает диагноз и позволяет проводить каскадное обследование родственников. Отрицательный результат исследования одного гена не исключает клинически сходное состояние, поскольку Аарског-подобный фенотип генетически неоднороден. Медико-генетическое консультирование должно учитывать пол пациента, родословную и возможность малосимптомного носительства у женщин.