2) аутосомно-доминантным
3) аутосомно-рецессивным
4) Х-сцепленным доминантным
Синдром Леша—Нихана обусловлен патогенными вариантами гена HPRT1, расположенного на X-хромосоме, поэтому наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. У мужчин имеется только одна X-хромосома, и наличие патогенного варианта в единственной копии HPRT1 приводит к развитию заболевания. Гетерозиготные женщины обычно являются клинически здоровыми носительницами, поскольку нормальный аллель на второй X-хромосоме обеспечивает достаточную активность фермента. Передача признака от отца к сыну невозможна, что является важным критерием Х-сцепленного наследования.
Ген HPRT1 кодирует гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу — фермент реутилизации пуринов. Его выраженный дефицит нарушает повторное использование гипоксантина и гуанина, усиливает синтез пуринов de novo и образование мочевой кислоты. В результате возникают гиперурикемия, уратная нефропатия, нефролитиаз и подагрические проявления; поражение центральной нервной системы характеризуется дистонией, задержкой моторного развития и типичным самоповреждающим поведением, особенно прикусыванием губ и пальцев.
В семье женщины-носительницы при каждой беременности вероятность передачи патогенного варианта составляет 50%: сын, получивший изменённую X-хромосому, будет болен, а дочь обычно станет носительницей. Все дочери больного мужчины получают его X-хромосому и, при отсутствии патогенного варианта у матери, становятся носительницами; сыновьям отец передаёт Y-хромосому. Молекулярно-генетическое выявление патогенного варианта HPRT1 подтверждает диагноз и позволяет проводить обследование родственниц и пренатальное консультирование.
| Признак | Характеристика при синдроме Леша—Нихана | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Генетическая причина | Патогенный вариант гена HPRT1 на X-хромосоме | Определяет Х-сцепленное наследование |
| Преимущественно поражаемый пол | Мальчики и мужчины | Соответствует гемизиготному состоянию по X-хромосоме |
| Передача от отца к сыну | Отсутствует | Позволяет отличать Х-сцепленный тип от аутосомного |
| Биохимический дефект | Резкое снижение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы | Нарушение реутилизации пуринов и гиперпродукция мочевой кислоты |
| Метаболические признаки | Гиперурикемия, уратные кристаллы, нефролитиаз, подагрическая артропатия | Поддерживают диагноз, но не являются специфичными без неврологических проявлений |
| Неврологический фенотип | Дистония, двигательные нарушения, задержка развития | Отличает классическую форму от изолированной HPRT1-ассоциированной гиперурикемии |
| Поведенческий признак | Компульсивное самоповреждение | Высокохарактерный признак классической болезни Леша—Нихана |
Тяжесть фенотипа зависит от остаточной активности фермента: при частичном дефиците возможны более мягкие HPRT1-ассоциированные формы без самоповреждения. Аллопуринол снижает образование мочевой кислоты и предупреждает почечные и суставные осложнения, но обычно не устраняет неврологические и поведенческие нарушения. Ведение пациентов дополнительно включает профилактику травм, коррекцию дистонии, стоматологическую помощь и регулярный контроль функции почек. Медико-генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторного рождения больного ребёнка и выявления носительства у родственниц.