2) кодирующих субъединицы I комплекса дыхательной цепи митохондрий
3) участвующих в биосинтезе нуклеотидов в митохондриях (+)
4) кодирующих структурные белки митохондрий
Верный выбор — гены, участвующие в метаболизме и обеспечении пула нуклеотидов в митохондриях. Синдромы истощения митохондриальной ДНК (mtDNA depletion syndromes, MDS) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, при которых резко уменьшается число копий мтДНК в поражённой ткани. Чаще всего мутируют ядерные гены, контролирующие синтез, реутилизацию, транспорт дезоксирибонуклеотидов или поддержание их внутримитохондриального пула: TK2, DGUOK, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1 и другие.
Недостаток дезоксирибонуклеотидов нарушает репликацию мтДНК, поэтому в клетке становится недостаточно матрицы для синтеза митохондриальных рРНК, тРНК и 13 белковых субъединиц дыхательной цепи, кодируемых мтДНК. В результате формируется вторичный дефект окислительного фосфорилирования и энергетическая недостаточность. Клиническая картина зависит от преимущественно поражённой ткани: возможны миопатия и гипотония, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, энцефалопатия, судороги, лактацидоз, кардиомиопатия, печёночная недостаточность и гипогликемия.
Для подтверждения MDS выявляют существенное снижение количества мтДНК в биоптате мышцы, печени или другом клинически поражённом органе методом количественной ПЦР, цифровой ПЦР или Саузерн-блоттинга; исследование крови может быть ложноотрицательным из-за тканеспецифичности процесса. Обязательным является секвенирование панели ядерных генов, связанных с репликацией и поддержанием мтДНК. Повышение лактата, снижение активности комплексов дыхательной цепи и признаки митохондриальной миопатии поддерживают диагноз, но сами по себе не являются специфичными.
| Механизм или клиническая группа | Примеры генов | Основной молекулярный дефект | Клинические и диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Нарушение пула дезоксирибонуклеотидов | TK2, DGUOK, RRM2B | Недостаточное образование или реутилизация субстратов для репликации мтДНК | Миопатия, гипотония, лактацидоз; снижение копий мтДНК в мышце или печени |
| Дефект репликации мтДНК | POLG, TWNK, DNA2 | Нарушение работы митохондриальной ДНК-полимеразы, хеликазы или других компонентов репликационного аппарата | Миопатия, эпилепсия, атаксия, офтальмоплегия; возможны истощение мтДНК и множественные делеции |
| Нарушение поддержания или транспорта мтДНК | MPV17, SLC25A4, FBXL4 | Дефект внутренней среды митохондрий, транспорта нуклеотидов или стабильности нуклеоида | Гепатоцеребральный или энцефаломиопатический вариант, выраженный лактацидоз, задержка развития |
| Миопатический вариант MDS | Чаще TK2, SLC25A4, FBXL4 | Преимущественное истощение мтДНК в скелетной мускулатуре | Ранняя мышечная слабость, гипотония, дыхательная недостаточность; повышенная КФК, миопатический паттерн на ЭНМГ |
| Гепатоцеребральный вариант MDS | DGUOK, MPV17, POLG | Поражение печени и нервной системы вследствие тканеспецифического дефицита мтДНК | Печёночная недостаточность, холестаз, гипогликемия, энцефалопатия; снижение мтДНК в ткани печени |
| Мутации митохондриальных тРНК | MT-TL1, MT-TK и другие гены мтДНК | Качественное нарушение митохондриальной трансляции при обычно сохранном числе копий мтДНК | MELAS, MERRF и другие митохондриальные синдромы; диагностически значимы гетероплазмия и выявление патогенного варианта мтДНК |
| Мутации субъединиц дыхательной цепи или структурных белков митохондрий | MT-ND1 и другие гены мтДНК; отдельные ядерные гены | Первичный дефект конкретного белка или архитектуры митохондрии, а не нарушение синтеза нуклеотидов | Изолированный дефицит комплекса, оптическая нейропатия, кардиомиопатия или нарушение динамики митохондрий; генерализованное истощение мтДНК не является определяющим критерием |
Большинство форм MDS наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому при выявлении патогенных вариантов необходимы медико-генетическое консультирование и обследование родителей. Лечение преимущественно поддерживающее: контролируют лактацидоз, судороги, дыхательную и сердечную недостаточность, избегая потенциально митотоксичных препаратов. При отдельных генотипах, особенно связанном с TK2, в специализированных центрах может рассматриваться терапия нуклеозидами, однако её применение зависит от формы заболевания и доказательной базы.