2) нарушений митохондриального β-окисления
3) лизосомных болезней накопления
4) аминоацидопатий (+)
Аминоацидопатии представляют собой крупную группу моногенных нарушений обмена аминокислот, при которых дефект фермента, транспортного белка или кофакторного пути приводит к накоплению аминокислоты и токсичных промежуточных метаболитов либо к недостатку конечных продуктов. Большинство заболеваний наследуется аутосомно-рецессивно. Высокая суммарная частота этой группы определяется значительным числом отдельных нозологий и прежде всего распространённостью фенилкетонурии — одной из наиболее частых наследственных болезней обмена веществ.
Классический пример — фенилкетонурия, обусловленная недостаточностью фенилаланингидроксилазы или нарушением обмена тетрагидробиоптерина. В результате повышается концентрация фенилаланина и образуются фенилкетоны, оказывающие нейротоксическое действие; без лечения развиваются задержка психомоторного развития, интеллектуальная недостаточность, судороги, экзематозные высыпания и характерный мышиный запах. К аминоацидопатиям также относятся болезнь кленового сиропа, тирозинемии, гомоцистинурия и ряд нарушений транспорта аминокислот.
Основной метод раннего выявления — неонатальный скрининг с использованием тандемной масс-спектрометрии сухого пятна крови. Диагноз подтверждают количественным исследованием аминокислот плазмы, анализом органических кислот мочи и молекулярно-генетическим тестированием; при гиперфенилаланинемии необходимо исключить дефицит тетрагидробиоптерина. Лечение основано на ограничении поступления соответствующей аминокислоты, применении специализированных смесей и, в отдельных случаях, кофакторной терапии, например сапроптерином.
| Группа наследственных болезней обмена | Основной механизм | Типичные примеры | Характерные клинико-биохимические признаки | Ведущие методы подтверждения |
|---|---|---|---|---|
| Аминоацидопатии | Дефект катаболизма, синтеза или транспорта аминокислот | Фенилкетонурия, болезнь кленового сиропа, тирозинемия, гомоцистинурия | Нейротоксичность, задержка развития, рвота, судороги, иногда метаболический ацидоз; повышение определённых аминокислот | Тандемная масс-спектрометрия, аминокислоты плазмы, молекулярно-генетическое исследование |
| Лизосомные болезни накопления | Недостаточность лизосомного фермента с внутриклеточным накоплением макромолекул | Болезнь Гоше, мукополисахаридозы, болезнь Помпе | Гепатоспленомегалия, поражение костей, мышечная гипотония, неврологические симптомы | Активность фермента в лейкоцитах или сухом пятне крови, генетическое исследование |
| Нарушения митохондриального β-окисления | Дефект ферментов окисления жирных кислот и образования кетоновых тел | Дефицит MCAD, VLCAD, LCHAD | Гипокетотическая гипогликемия при голодании, рвота, рабдомиолиз, кардиомиопатия | Профиль ацилкарнитинов, свободный карнитин, молекулярная диагностика |
| Пероксисомные нарушения | Нарушение β-окисления очень длинноцепочечных жирных кислот и синтеза плазмалогенов | Синдром Целлвегера, Х-сцепленная адренолейкодистрофия | Гипотония, судороги, дисморфические признаки, лейкодистрофия, надпочечниковая недостаточность | Определение очень длинноцепочечных жирных кислот, фитоновой кислоты, плазмалогенов и генетическое тестирование |
| Органические ацидемии | Нарушение распада аминокислот и других субстратов с накоплением органических кислот | Метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая ацидемия | Метаболический ацидоз с повышенной анионной разницей, кетоз, гипераммониемия, энцефалопатия | Органические кислоты мочи методом ГХ-МС, ацилкарнитины, генетический анализ |
| Нарушения цикла мочевины | Дефект обезвреживания аммиака и синтеза мочевины | Дефицит орнитинтранскарбамоилазы, карбамоила фосфатсинтетазы | Тяжёлая гипераммониемия, рвота, нарушение сознания; часто дыхательный алкалоз без выраженного ацидоза | Аммиак крови, аминокислоты плазмы, оротовая кислота мочи, молекулярная диагностика |
Клиническая манифестация аминоацидопатий зависит от остаточной активности фермента и может возникать в неонатальном периоде или позднее, после инфекций, голодания или увеличения белковой нагрузки. При необъяснимой энцефалопатии, судорогах, рвоте или метаболическом ацидозе необходимо одновременно исследовать аминокислоты, аммиак, лактат, органические кислоты и ацилкарнитины. Раннее выявление особенно важно, поскольку патогенетическая диетотерапия способна предупредить необратимое поражение центральной нервной системы.