2) мультифакториальным
3) митохондриальным
4) хромосомным
ТАР-синдром относится к моногенным наследственным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования. Его молекулярная основа обычно представляет собой сочетание микроделеции участка 1q21.1, содержащего ген RBM8A, на одной хромосоме и гипоморфного регуляторного варианта этого гена на другой. Реже выявляются другие патогенные варианты RBM8A. Ген кодирует белок комплекса, участвующего в процессинге РНК; нарушение его функции особенно существенно для созревания мегакариоцитов и образования тромбоцитов.
Клинический фенотип характеризуется сочетанием тромбоцитопении и двустороннего отсутствия лучевых костей предплечий. Большие пальцы кистей при этом обычно сохранены, что является важным отличительным признаком; возможны также пороки плечевых костей, локтевых суставов, нижних конечностей и сердца. Тромбоцитопения чаще обусловлена недостаточным образованием тромбоцитов, может быть выраженной в раннем возрасте и сопровождаться кожно-слизистыми кровотечениями.
Диагноз устанавливают на основании общего анализа крови, рентгенографии конечностей и молекулярно-генетического исследования. Для выявления микроделеции 1q21.1 применяют хромосомный микроматричный анализ или другие методы количественного анализа копий, а секвенирование и анализ регуляторных вариантов RBM8A позволяют подтвердить второй компонент генетического дефекта. Несмотря на наличие микроделеции, ТАР-синдром не относят к классическим хромосомным болезням: заболевание развивается вследствие специфического двуаллельного нарушения одного гена и наследуется по менделевскому типу.
| Признак | ТАР-синдром | Фанкониевская анемия | Синдром Холт—Орама |
|---|---|---|---|
| Генетическая основа | Нарушение дозы и регуляции RBM8A, чаще микроделеция 1q21.1 плюс гипоморфный вариант второго аллеля | Биаллельные патогенные варианты генов репарации ДНК, чаще FANCA и родственных генов | Патогенный вариант TBX5, обычно аутосомно-доминантное наследование |
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Преимущественно аутосомно-рецессивный, реже другие варианты | Аутосомно-доминантный |
| Гематологический признак | Изолированная или преимущественно выраженная тромбоцитопения вследствие нарушения мегакариоцитопоэза | Прогрессирующая панцитопения и гипоплазия костного мозга | Специфической тромбоцитопении обычно нет |
| Поражение конечностей | Двусторонняя агенезия или гипоплазия лучевых костей при обычно сохранённых больших пальцах | Лучевые аномалии часто сочетаются с гипоплазией или отсутствием больших пальцев | Дефекты лучевого комплекса, особенно большого пальца, нередко односторонние или асимметричные |
| Дополнительные проявления | Врожденные пороки сердца, аномалии нижних конечностей, непереносимость коровьего молока у части пациентов | Кожная пигментация, микроцефалия, задержка роста, поражение органов и высокий риск опухолей | Врожденные пороки сердца, прежде всего дефекты перегородок и нарушения проводимости |
| Ключевой лабораторно-инструментальный критерий | Тромбоцитопения в сочетании с характерной рентгенологической картиной и подтверждением дефекта RBM8A/1q21.1 | Положительный тест на хромосомные разрывы после воздействия диэпоксибутана или митомицина C | Эхокардиографически подтверждённый порок сердца в сочетании с радиальными аномалиями |
| Основной принцип лечения | Контроль кровотечений, трансфузия тромбоцитов по показаниям, коррекция ортопедических аномалий и наблюдение за пороками органов | Поддерживающая терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток по показаниям | Лечение врождённого порока сердца и ортопедическая коррекция; терапия тромбоцитопении обычно не требуется |
Для медико-генетического консультирования важно учитывать риск повторения заболевания в семье при подтверждённом аутосомно-рецессивном типе наследования. У родителей больного обычно выявляется носительство разных компонентов патогенного генетического сочетания. По мере взросления число тромбоцитов у многих пациентов увеличивается, однако в периоды выраженной тромбоцитопении сохраняется риск кровотечений. Ведение требует совместного наблюдения гематолога, ортопеда, кардиолога и специалиста по медицинской генетике.